Сцепленная с полом глухота

MB Petersen, Q Wang, Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Clinical Genetics Volume 73 Issue 1 Page 14-23, January 2008 doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00913.x

 

xyМногие генетические синдромы характеризуются глухотой (1). Также несиндромальная потеря слуха встречается часто: 1 на каждые 2000 новорожденных имеет моногенную форму несиндромальной доречевой глухоты (2, 3), а многие обнаруживают послеречевую потерю слуха. Сегодня более 100 локусов участвуют в несиндромальной потере слуха и 40 ядерных генов, вызывающие несиндромальную потерю слуха, идентифицированы в последние 15 лет (4-17). Все эти локусы и соотв. гены представлены online (Hereditary Hearing Loss Homepage of the University of Antwerp). Спектр генов включает цитоскелетные белки, такие как миозины, структурные белки, такие как альфа текторин и коллаген 11A2, транскрипционные факторы, такие как POU3F4 и белки ионных каналов, такие как KCNQ4 и коннексины.

Первый ядерный ген, участвующий в несиндромальной потере слуха идентифицирован в 1995; он оказался X-сцепленным POU3F4 геном (18). Хотя впечатляющее количество ядерных генов было позднее установлено при несиндромально потере слуха, второй Х-сцепленный ген не был идентифицирован.

Опубликованы многочисленные обзоры по аутосомной и митохондриальной потере слуха (4-17), но отсутствуют публикации о  сцепленой с полом потере слуха. Это исследование дополняет наши три предыдущие обзора по аутосомно доминантной (4), аутосомно рецессивной (5) и митохондриальной (6) несиндромальной потере слуха.

Сцепленные с полом гены и локусы вызывающие синдромальную глухоту.

Потеря слуха является симптомом при многих Х-сцепленных заболеваниях. Большинство из них могут быть классифицированы благодаря типичному клиническому спектру. Однако некоторые случаи ошибочно классифицированы как несиндромальная потеря слуха, т.к. ассоциированные симптомы были слабыми и/или просматривались или развивались позднее, чем нарушение слуха.

Синдром Мора-Транебьерга

Синдром Мора-Транебьерга (Mohr-Tranebjaerg syndrome)  является Х-сцепленной формой синдромальной потери слуха, характеризующийся нейросенсорной потерей слуха, начинающейся в детстве и сопровождаемой у взрослых нейрологической дегенерацией с прогрессирующией дистонией, спастичностью, атаксией, дисфагией, атрофией оптического нерва, ведущей к слепоте, умственной слабостью и психиатрическими симптомами (18). Из-за такого клинического спектра синдром также назван как deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Синдром Мора-Транебьерга   был первоначально описан как несиндромальная форма Х-сцепленной глухоты и был обозначен как DFN1, т.к. нейрологические признаки первоначально были пропущены, т.к. они появляются в более поздний период жизни, чем потеря слуха и очень вариабельны по началу, прогрессировании и тяжести. Некоторые пациенты обнаруживают нейрологические признаки только после 40 лет. Нарушение слуха у затронутых мужчин является постоянно присутствующим симптомом; он варьирует только началом, у некоторых пациентов обнаруживается врожденная, у других постлингвальная, сенсоневральная потеря, прогрессирующая до выраженного нарушения слуха до 10 летнего возраста. Вестибулярная функция не изменена. В то время как Кортиев орган нормален, имеется тяжелая потеря клеток спирального ганглия, периферических и центральных отростков и клеток ганглия Скарпы, это указывает на прогрессирующую, тяжелую слуховую нейропатию. Некоторые облигатные носители женщины обнаруживают минорную нейропатию с дистонией и слабыми нарушениями слуха. Диагноз может быть не распознан и пациент считается как имеющий синдромальную потерю слуха, митохондриальное нарушение (из-за комбинации зрительной атрофии, потери слуха и нейрологических признаков) или синдром Ушера (из-за комбинации ранней потери слуха с прогрессирующей потери зрения).
Синдром Мора-Транебьерга  очень редок и описано только 20 семей. Он вызывается мутациями в TIMM8A/DDP (deafness/dystonia peptide) гене, расположенном на Xq21 (19). Мутации TIMM8A/DDP также ответственны за синдром Енсена (opticoacoustic nerve atrophy), который клинически очень сходен с синдромом Мора-Транебьерга (20). Крупные делеции в Xq22 гена TIMM8A/DDP и гена BTK дают смешанный  генный синдром с синдромом Мора-Транебьерга , ассоциированный с агаммаглобулинемией (21). Ген TIMM8A/DDP кодирует субъединицу транслоказы импорта внутренней митохондриальной мембраны TIMM8A: этот короткий белок (97 аминокислот) участвует в процессах митохондриального транспорта (22).

Синдром Алпорта

Приблизительно 80% синдромов Алпорта являются X-сцепленными, тогда как 15% являются аутосомно рецессивными и около 5% аутосомно доминантными. Х-сцепленный синдром Алпорта характеризуется прогрессирующей нейропатией, глазными аномалиями и высокочастотной сенсоневральной тугоухостью. На её долю приходится примерно 1-3% пациентов, достигших конечной стадии почечной болезни. Гематурия и протеинурия являются ранними и кардинальными признаками болезни. Однако, так как гематурия обычно микроскопическая, она может быть просмотрена и диагноз синдрома  Алпорта не распознан вплоть до второй декады жизни. Хотя потеря слуха при синдроме никогда не является врожденной, она может предшествовать почечным симптомам. В таких случаях потеря слуха иногда первоначально классифицируется как несиндромальная потеря слуха. Потеря слуха обычно начинается после 5-летнего возраста у мужчин, при этом 75% пациентов обнаруживает понижение слуха к 20 годам. Риск развития потери слуха до 30-летнего возраста составляет приблизительно 60% у пациентов с миссенс мутациями в противоположность 90% для других типов мутаций (23). Она прогрессирующая и в основном затрагивает высокие тона. Около 20% женщин носительниц обнаруживают нарушения слуха после 50-летнего возраста (24). X-сцепленная болезнь Alport возникает в результате мутаций потери функции в гене COL4A5, кодирующем alpha5 цепь коллагена типа IV. Возникают как точечныее мутации, так и крупные делеции. Два смежных генных синдрома затрагивают ген COL4A5.
Синдром Алпорта с диффузным лейомиоматозом пищевода и трахеобронхиального древа возникает в результате крупных делеций, которые распространяются на соседние 5' концы генов COL4A5 и COL4A6 (25). Ассоциация синдрома Алпорта с умственной отсталостью, гипоплазией срединной части лица и  комплексом эллиптоцитоза возникает из-за микроделеции, которая вовлекает целиком ген COL4A5 и выходит за пределы его 3' конца (26). Коллаген типа IV присутствует повсеместно в базальных мембранах, где они составляет основной коллагеновый компонент. COL4A5 экспрессируется в некоторых структурах внутреннего уха, включая спиральную связку в базальном завитке улитки, базальную мембрану,    кровеносные сосуды базальной мембраны улитки, Шванновские клетки и спиральный лимб. Сенсоневральная тугоухость при синдроме Алпорта может , следовательно, быть результатом альтераций в кохлеарной микромеханике и/или дисфункции спиральной связки.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри Х-сцепленная врожденная ошибка гликолипидного метаболизма из-за дефекта активности лизосомного энзима альфа-галактозидазы A, это ведет к отложению  гликосфинголипидов  (globotriaosylceramide) в лизосомах по всему телу, но главным образом в артериях (27). Первыми признаками в детстве или юности являются периодические эпизодические боли в конечностях (акропарестезии),  ангиокератомы, мутность хрусталика и роговицы и протеинурия. Постепенное ухудшение функции почек , приводящее к почечной болезни, обычно происходит с третьей по пятую декаду с сосудистыми (тромбозы), сердечно-сосудистыми (кардиомиопатия и инфаркт) и/или с цереброваскулярными (инсульт) болезнями, становящимися основной причиной заболеваемости и смертности. Прогрессивная или внезапная сенсоневральная тугоухость преимущественно на высоких частотах происходит в 50% случаев как у мужчин, так и женщин. Также распространены головокружения и звон в ушах. Потеря слуха обычно начинается после 30 лет и прогрессирует до выраженного нарушения слуха в некоторых случаях. Она часто односторонняя и начинается и/или прогрессирует с внезапного эпизода (28-31). Так как комбинация акропарестезий с ангиокератомами всегда предшествуют потере слуха, поэтому диагноз синдром Фабри не должен быть спутан. Клинический спектр у женщин носительниц варьирует от безсимптомного до классического тяжелого фенотипа, обнаруживаемого у пациентов мужчин. Показатель болезни Фабри вычисляется как 1 на 50,000 мужчин. Он возникает в результате мутаций потери функции в гене альфа-галактозидазы A (GLA), и описано более 300 мутаций GLA. Ген GLA является геном "домашнего хозяйства" и экспрессируется во всех клетках и кодирует лозосомный энзим.


Пигментозный ретинит

Пигментозный ретинит является прогрессирующей дегенерацией сетчатки с Х-сцепленным наследованием у 15-30% пациентов. Описаны 4 разных локуса Х-сцепленного пигментозного ретинита  и идентифицированы гены для двух основных форм: ген RP2 в Xp11.23 ассоциированный с RP2 (15% семей), и ген RPGR, локализованный в Xp21 и вызывающий RP3 (75% семей). Некоторые пациенты с X-сцепленным пигментозным ретинитом обнаруживают также от легкой до средней степени прогрессирующее ухудшение слуха с преимущественной потерей высоких частот (32-35). Повторные инфекции уха, синуситы и бронхиты у таких пациентов приводят к первичной цилиарной дискенезией (34, 36, 37). Мутации в гене пигментозного ретинита  GTPase regulator (RPGR), который кодирует RPGR, были идентифицированы в таких семьях.


Синдромальная слуховая нейропатия

Слуховая нейропатияy является нейральным нарушением слуха, характеризующимся отсутствием или аномальными реакциями слуховой части ствола мозга и нормальной функцией наружных волосковых клеток, определяемой с помощью записи отоакустической эмиисии (ОАЭ). В то время как большинство форм сенсоневральной глухоты являются сенсорного типа с отсутствием ОАЭ, слуховая нейропатия, связанная с невральным типом потери слуха, вызывается повреждениями внутренних волосковых клеток и/или слухового нерва. Не многие гены участвуют в слуховой нейропатии. Синдромальная слуховая нейропатия и потеря слуха, ассоциированные с болезнью Charcot-Marie-Tooth могут возникать в результате мутаций во многих генах, включая Х-сцепленные гены, обозначаемые как CMTX. Описано пять локусов CMTX (CMTX1-5), из которых CMTX1, CMTX4 и CMTX5 ассоциируют с синдромальной потерей CMTX1, наиболее распространенная форма X-сцепленной болезни Charcot-Marie-Tooth, она вызывается мутациями в гене GJB1, кодирующем коннексин 32. Потеря слуха не является очень распространенной при CMTX1 (38). CMTX4, также обозначаемая как синдром Cowchock, описана в одной семье с сенсоро-моторными нарушениями, умственной задержкой и потерей слуха (39). Локус CMTX4 был картирован в Xq24-q26 между маркерами DXS425 и HPRT (40). CMTX5 был описан в Корейской семье, в которой 6 лиц мужского пола обнаруживали моторные нарушения, снижением остроты зрения из-за нейропатии оптического нерва и и выраженной сенсоневральной глухотой с ранним началом. Облигатные носительницы были не затронуты. Ген CMTX5 был локализован в 26-Mb интервале сцепления между DXS990 и DXS8067 в Xq21-q24 (41).


Слуховая нейропатия AUNX1

Большинство слуховых нейропатий являются синдромальными и ассоциируют с болезнью Charcot-Marie-Tooth. Х-сцепленные гены участвуют в синдромальной слуховой нейропатии CMTX1, CMTX4 and CMTX5. Несиндромальная слуховая нейропатия часто вызывается аутосомно рецессивными мутациями в гене OTOF, кодирующем отоферлин. Недавно был описан первый локус Х-сцепленной слуховой нейропатии (AUNX1) в Китайской семье с прогрессирующим ухудшением слуха. Умеренная потеря слуха в диапазоне низких частот впервые диагностируется во время прогрессирования половой зрелости и прогрессирует до средней-тяжелой потери слуха во всех диапазонах. ОАЭ первоначально были нормальными или почти нормальными, а КСВП и стапедиалльные рефлексы  отсутствовали у всех затронутых мужчин. Диффузная нейропатия периферических сенсорных аксонов при нормальном проведении по двигательным нервам развивается позднее (42, 43). Локус AUNX1 картируется в области в 28-Mb в Xq23-q27, фланкированной маркерами DXS1220 и DXS8084 (43). Эта область кандидат перекрывает интервал сцепления как CMTX4, так и CMTX5, двух форм синдромальной слуховой нейропатии, ассоциированной с потерей слуха. Также локус AUNX1 не является действительно локусом несиндромальной слуховой нейропатии, т.к. пациенты обнаруживают затем диффузную периферическую нейропатию. Следовательно, обозначение AUNX1 не является корректным. Более того, AUNX1 может вызываться мутациями в предполагаемых CMTX4 или CMTX5 генах.

Локусы несиндромальной слуховой нейропатии классифицируются как AUNA (auditory neuropathy, autosomal dominant) для аутосомно доминантных локусов, AUNB (auditory neuropathy, autosomal recessive) для аутосомно рецессивных локусов и AUNX (auditory neuropathy, X-linked) для Х-сцепленных локусов. Т.к. AUN локусы также представляют формы потери слуха, то мы предлагаем переклассифицировать их в DFN локусы.

Сцепленные с полом (X) гены и локусы вызывающие несиндромальную потерю слуха


Частота

Огромное большинство генетических несиндромальных потерь слуха вызывается аутосомными генами. Вклад Х-сцепленных генов определяется между 1% и 5%. Вильям Уальд, ЛОР-врач и отец Оскара Уальда, первым отметил избыток лиц мужского пола среди глухих (44). Повторный анализ этих данных привел Реардон (45) к предположению, что 5% доречевой глухоты у мальчиков X-сцеплено. Fraser (46) утверждал, что 6% доречевой глухоты у мальчиков и 1.7% всех случаев прелингвальной глухоты Х-сцеплено. В целом, 1-5% несиндромальной потери слуха скорее всего обусловлены генами на Х хромосоме. Следовательно, лишь 1 на каждые 50,000 индивидов имеет Х-сцепленную форму потери слуха. оценка может быть заниженной, так как отдельные пациенты без родственников с патологией слуха  иногда рассматриваются как аутосомно рецессивные случаи, хотя в действительности могут представлять de novo доминантную или X-сцепленную мутации. Однако, в целом эти данные согласуются с наблюдениями, что 4% (4/100) локусов и 2.5% (1/40) генов, участвующих в несиндромальной потере слуха, локализованы на Х хромосоме и что Х хромосома содержит 4% из более чем 22,000 белок-кодирующих генов, недавно представленных в ENSEMBL. То же самое верно и для других частых сенсорных заболеваний несиндромального типа.

Известны ранние сообщения о Х-сцепленных родословных с несиндромальной потерей слуха (46-53). Большинство из таких семей остаются неклассифицированными, так как анализ сцепления не проводился. В некоторых из них имеются дополнительные признаки, так что потеря слуха фактически является синдромальной (например в семьях описанных Pelletier and Tanguay (153) позднее был поставлен диагноз синдрома Мора-Транебьерга). Многие семьи с Х-сцепленным несиндромальным ухудшением слуха обнаруживают типичные радиологические изменения в височной кости и являются результатом мутаций в гене POU3F4.

Классификация

Классификация несиндромальных сцепленных с полом локусов (Hereditary Hearing Loss Homepage of the University of Antwerp) сбивает с толку по нескольким причинам: (i) Все локусы были классифицированы как DFN (DeaFNess), сопровождаемые числом, указывающим хронологическую последовательность идентификации локуса. DFNA означает аутосомно доминантные локусы, DFNB аутосомно рецессивные локусы и DFN числа для Х-сцепленных локусов: было бы логичнее использовать DFNX номенклатуру для Х-сцепленных локусов и DFNY для Y-сцепленных локусов; (ii) описано 7 X-сцепленных локусов (DFN1-7), но два из них были удалены (DFN5 и DFN7); (iii) Локус DFN1 соответствующий гену TIMM8A/DPP, как было установлено, участвует в синдромальной скорее, чем несиндромальной потере слуха (синдром Мора-Транебьерга). Так что на сегодня известны только 4 Х-сцепленных локуса DFN2, DNF3, DFN4 и DFN6. Локусы для несиндромальной слуховой нейропатии были классифицированы как AUNA (auditory neuropathy and autosomal dominant) для аутосомно доминантных локусов, AUNB (auditory neuropathy and autosomal recessive) для аутосомно рецессивных локусов, AUNX (auditory neuropathy and X-linked) для Х-сцепленных локусов. Т.к. локусы AUN также представляют формы потери слуха, то они могут быть переклассифицированы как DFN локусы. Итак. мы предлагаем переклассифицировать локусы для несиндромальной потери слуха с обозначениями DFNX для Х-сцепленных локусов и DFNY для Y-сцепленных локусов, с новыми числовыми значениями (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1. Классификация сцепленные с полом генов и локусов вызывающие несиндромальную потерю слуха

Расположение 

Старая классификация

Предлагаемая новая классификация


Xq21 DFN1 Синдромальная
Xq21--q24 DFN2 DFNX1
Xq21 DFN3 DFNX2
Xp21--11 DFN4 DFNX3
 
DFN5

Выделенная

Xp22 DFN6 DFNX4
 
DFN7 Выделенная
Xq23--27 AUNX1 DFNX5
Y   DFNY1


Таблица 2. Гены и локусы X- и Y хромосом вызывающие несиндромальную потерю слуха


Локус

Положение

Ген

Потеря слуха


Тип

Степень

Частоты

Время начала

Прогрессирование


X хромосома
  DFN1 Xq21 TIMM8A  
  DFN2 Xq21--q24   Сенсоневральный

Выраженная-тяжелая

Все Различное

Различный

  DFN3 Xq21 POU3F4 Смешанный   Все

Врожденное Быстрое прогрессирование
  DFN4 Xp21--11   Сенсоневральный

Выраженная-тяжелая

Все Врожденное

 
  DFN5 Выделенная  
  DFN6 Xp22   Сенсоневральный

Выраженная-тяжелая

Высокие, все

Первая декада

Прогрессирование

  DFN7 Withdrawn  
Y хромосома

  DFNY1 Y   Сенсоневральный

Умеренно-тяжелая

Все

10-30 лет

Прогрессирование


 


Типы потери слуха

Характеристики различных форм X- и Y-сцепленной потери слуха представлены в Таблице 2. Все формы являются нейросенсорными за исключением DFN3, которая является смешанной. Начало болезни варьирует от врожденной (DFN3 and DFN4) до взрослой стадии (DFNY1). У большинства пациентов потеря слуха прогрессирует и тяжело затрагиваются все частоты. Вестибулярные симптомы обычны только при DFN3, но вестибулярные фенотипы, не описаны детально.

Локус DFN2 (OMIM 304500)

Локус DFN2 был картирован в Xq13-q24, и выявлен в трех разных семьях с выраженной нейросенсорной потерей Tyson et al. (54) описали британо-американскую семью с выраженной врожденной сенсоневральной потерей слуха всех частот у мужчин и от легкой до средней степени, потерю слуха у женщин носительниц для высоких частот. Эта семья была ранее описана Reardon et al. (55). Manolis et al. (56) описали крупную американскую семью с Х-сцепленной потерей слуха и описали фенотип как сходный с семьей описанной Tyson et al (54). Cui et al. (57) описали крупную китайскую семью со множеством затронутых мужчин с выраженной врожденной сенсоневральной потерей слуха по всем  частотам. Все облигатные носители имели слабую или среднюю потерю слуха для низких частот, очень сходную для носительниц в семье Manolis.

Имеются некоторые фенотипические отличия между этими семьями. Во-первых, возраст обнаружения потери слуха в семьях у Tyson и Cui врожденный, тогда как в семье у Manolis это четко постречевая потеря у мужского пола (7, 8, 8-10, 18 и 20 лет). Во-вторых, низкие частоты повреждаются больше у облигатных носителей в семьях у Manolis и Cui, чем в семье у Tyson. Неясно являются ли патологический ген в этих семьях тем же самым. Tyson et al. (54) картировал свой DFN2 локус между DXS990 и DXS1001 (Fig. 1). Manolis et al. (56) сообщили о сцеплении с интервалом между DXS1275 и DXS1106 (или более осторожно DXS1230). Последний интервал содержит ген POU3F4, но типичные радиографические признаки височной кости , ассоциированные с POU3F4-ассоциированной потерей слуха, исключены. Интервал сцепления в семье у Cui расположен между DXS6799 и GATA172D05. Если эти три семьи на самом деле представляют один и тот же локус DFN, то ген болезни должен быть локализован в небольшой области, перекрываемой интервалами сцеплений между DXS6799 и DXS1230 в Xq22-q23 (Fig. 1). Ген DFN1 TIMM8A/DDP, ответственный за синдром Мора-Транебьерга и синдром Енсена локализован в интервале сцепления DFN2 (Fig. 1). Однако, так как отсутствует дистония, спастичность, дисфагия или атрофия зрительного нерва а DFN2 семьях, вовлечение гена TIMM8A/DDP маловероятно. В семье у Tyson, анализ на мутацию TIMM8A/DDP оказался негативным (M Bitner-Glindzicz, pers. comm.). Ген COL4A5, участвующий в Х-сцепленном синдроме Alport, локализован вне интервала сцепления семьи у Manolis, но находится внутри области кандидата в семьях у Cui и Tyson. В последней семье вовлечение гена COL4A5 очень маловероятно, так как отсутствует гематурия, доступная информация о семье Cui отсутствует. Тестирование мутации COL4A5 оказалось нормальным в семье у Tyson (M Bitner-Glindzicz, pers. comm.). DIAPH2, ген гомолог DIAPH1 гена человека, который мутантен при DFNA1, также картируется в интервале кандидате у Magolis и Tyson и было предположено, что он является геном кандидатом для DFN2 (56). Ген DIAPH2 обладает транслокационной точкой разрыва в сбалансированной транслокации X;12 t(X;12)(q21;p1.3), ассоциированной с преждевременной недостаточностью яичников у матерей и дочерей, но не с потерей слуха (58). Однако, это наблюдение не исключает, что DIAPH2 является геном для DFN2. Мутационный анализ DIAPH2 был нормальным в семье у Tyson (Maria Bitner-Glindzicz, pers. comm.).


DFN3 локус POU3F4 гена (OMIM 304400)

Локус DFN3 обнаруживается приблизительно у 50% всех семей с X-сцепленной несиндромальной потерей слуха (55, 59). Описано по крайней мере, 50 DFN3 семей. Такого типа потеря слуха обозначается как глухота с синдромом фиксации стремени, перилимфатического гушер синдромом (истечения) или глухота Нанса. Потеря слуха у затронутых лиц мужского пола врожденная с быстрой прогрессированием потери слуха всех частот в первой декаде. Большинство пациентов обнаруживают смешанные потери с тяжелым сенсоневральным компонентом, но в некоторых родословных имеется тяжелая сенсоневральная потеря слуха без кондуктивной тугоухости (60, 61). Вестибулярные проблемы частот встречаются. DFN3 является единственной формой X-сцепленной потери слуха, обнаруживающая анатомические аномалии при компьютерной томографии височной кости: аномалии включают расширение латерального конца внутреннего слухового прохода, дефицит или отсутствие кости между латеральным концом внутреннего слухового прохода и базальным витком улитки, что ведет к аномально широком фистулярном сообщении между двумя частями, аномалия овального отверстия и  подножной пластинке стремени приводит к гипоподвижности цепи слуховых косточек и частичной гипоплазии улитки, обозначаемых как псевдо-Мондини дисплазия. Все эти аномалии ведут к кондуктивному компоненту при POU3F4-связанной потере слуха (62-64). Распирающее давление перилимфатической жидкости на овальное отверстие изнутри преддверия препятствует вибрациям стремени и повышенное перилимфатическое давление ответственно за фонтанирование (гушер), когда вскрывается подножная пластинка стремени во время хирургического вмешательства для коррекции кондуктивной потери слуха. Гушер может вызывать головокружение и усиливать уровень потери слуха. Поэтому, хирургия стремени противопоказана в случае DFN3 потери слуха. Женщины носительницы мутации POU3F4 могут не обнаруживать или обнаруживают легкую потерю слуха и легкую степень перилимфатического гушера во время хирургии.

DFN3 потеря слуха является результатом мутаций потери функции в гене POU3F4 (первоначально названном Brain4), который кодирует POU-доменовый транскрипционный фактор. POU-домен является гомологичным ДНК-связывающему домену в транскрипционных факторах PIT1, OCT1/2 и UNC86. POU-доменовые гены кодируют семейство транскрипционных факторов. состоящее более, чем из 15 генов, из которых не только POU3F4, но и также POU4F3 ген участвуют в потере слуха (DFNA15). Нижестоящие мишени POU3F4 сегодня неизвестны. POU3F4 экспрессируется у ранних эмбрионов в слуховой капсуле и в определенных частях головного мозга и участвует в передаче от мезенхимы к мезенхиме сигналов для развития внутреннего уха. Он не экспрессируется в улитке, но в фибробластах канала улитки. Pou3f4-дефицитные мыши представляют собой животную модель DFN3: эти мыши обнаруживают выраженную глухоту с тяжелыми ультраструктурными альтерациями в спиральной связки улитки (65), и аномалиями височной кости с расширенным внутренним слуховым проходом, неправильной формы подножной пластинки стремени и гипоплазией улитки, но Кортиев орган нормален (66). Эти аномалии очень сходны с тем, что у людей с DFN3. Так как эти фиброциты мезенхимного происхождения, а Pou3f4 участвует в передаче сигналов в мезенхиме во внутреннем ухе, мутации в гене Pou3f4 могут приводить к аномальному функционированию фиброцитов спиральной лигаменты улитки, которые участвуют в гомеостазе ионов калия, которые существенны для улитки (7).

Мутации POU3F4 включают внутригенные мутации (64), а также частичные или полные делеции гена POU3F4 (59). Кроме того, идентифицированы микроделеции и дупликации на центромерной стороне POU3F4 , но не включающие ген POU3F4 (67). Комбинированное делеционное картирование локализует область примерно в 900 kbp выше POU3F4 как место предполагаемого регуляторного элемента. Альтернативно, эти аберрации могут затрагивать крупные хромосомные структуры и тем самым влиять на экспрессию POU3F4. Интересно, что нарушения развития внутреннего уха, которые приводят к потере слуха и вестибулярной дисфункции у мышей, мутантных по 'sex-linked fidget' (slf), вызываются Х-хромосомной инверсией с точкой разрыва вблизи гена Pou3f4 (68). Так как эта инверсия избирательно элиминирует экспрессию гена Pou3f4 во внутреннем ухе, но не в нервной трубке, то скорее всего делеции или другие хромосомные аберрации устраняют тканеспецифический регуляторный элемент, локализованный проксимальнее гена Pou3F4. По крайней мере, 20 болезней людей возникают из-за делеций или других хромосомных перестроек, удаленных от цис-действующих регуляторных регионов гена болезни (69). В большинстве случаев, делеции представляют минорную часть мутаций, вызывающих болезнь и большинство мутаций локализуется в открытой рамке считывания гена болезни. Это не имеет места в случае DFN3, где почти половина от всех мутаций вызывается делециями регуляторного элемента стоящего выше гена POU3F4. В целом область Xq21, где локализуется ген POU3F4, является местом для множества делеций. Некоторые из них делетируют не только ген POU3F4 , но и соседние гены, вызывая тем самым смежный генный синдром. Комбинация врожденной глухоты, хороидермии и тучности в результате смежной делеции гена POU3F4 , гена  хороидермии и предположительно гена тучности, как сообщается Merry et al. (70). Myhre et al. (71) описали  синдром глухоты-гипогонадизма (OMIM 304350), который, как было установлено, возникает из-за делеции гена POU3F4 и предполагаемого локуса гипогонадизма вблизи гена POU3F4 (59). Bach et al. (59) также описали ген для неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости в области гена POU3F4.

Отсутствуют четкие отличия в потере слуха, ассоциированной с этими разными типами мутаций POU3F4, потеря функции POU3F4 является причиной потери слуха. Так как ген POU3F4 представлен единственным экзоном, то анализ мутаций может быть легко осуществим. В результате были выявлены как мутации открытой рамки считывания, так и частичные или полные делеции гена, но не были выявлены мутации в удаленной контролирующей области гена POU3F4.


Локус DFN4 (OMIM 300030)

Локус DFN4 был картирован на Xp21.2 и определён в двух семьях с тяжелой выраженной сенсоневральной потерей слуха.

Lalwani et al. (72) описали семью с врожденным, выраженным сенсоневральным нарушением слуха во всех диапазонах частот у затронутых лиц мужского пола, тогда как носительницы женщины обнаруживают от слабой до средней нейросенсорной потери слуха с началом у взрослых. Анализ сцепления картирует ген DFN4 в Xp21 с отсутствием рекомбинации с локусом  мышечной дистрофии Дюшена (DMD). Отсутствуют клинические или биохимические (значения креатининкиназы нормальные) доказательства мышечной дистрофии в этих семьях.

Pfister et al. (73) идентифицировали Турецкую семью с очень сходной потерей слуха с семьей, описанной Lalwani et al. (72). Потеря слуха была врожденной. Вестибулярные признаки отсутствовали, женщины носительницы обнаруживали мягкую форму сенсоневральной потери слуха, затрагивающей все частоты (74, 75). Авторы утверждают, что рекомбинационные события локализуются внутри DMD локуса, указывая тем самым. что DFN4 является причинной мутацией в гене DMD или в гене соседнем с геном DMD. Однако после тщательной проверки рекомбинационные события в этой семье были представлены: (i) женщинами с нормальным слухом и, следовательно, не следует принимать во внимание возможность отсутствия пенетрантности у женщин носительниц; (ii) женщинами с потерей слуха: так как женщины обычно имеют умеренную потерю слуха, то это может быть фенокопией. Единственным реальным рекомбинантном в тесной близи к локусу DMD является DXS989, который расположен дистальнее локуса DMD. Следовательно, DFN4 не обязательно вызывается мутациями в гене DMD , в противоположность заключению авторов. Тем не менее, имеются некоторые предположения о вовлечении гена dystrophin в потерю слуха: мыши mdx, которые имеют мутацию стоп кодона в экзоне 23 гена Dmd, имеют дисфункцию слуха (76), но это позднее было опровергнуто (77). Более того, турецкие DFN4 пациенты имели аномальную электроретинограмму с субнормальной скотопической b-волны, наблюдаемой также у пациентов с DMD (78).

Локус DFN6 (OMIM 300066)

Локус DFN6 картирован в Xp22 и определен по одной испанской семье с нейросенсорной потерей слуха (79, 80). Больше семей с реальным сцеплением с DFN6 не выявлено. Потеря тонов высокой частоты впервые диагностируется в возрасте 5-7 лет и прогрессирует позднее до тяжелого выраженного нарушения слуха, затрагивающего диапазон всех частот. Вестибулярные функции нормальны и отсутствуют жалобы на звон в ушах. Обнаруживается варьирующее проявление у женщин носительниц, некоторые, но не все облигатные гетерозиготные носительницы обнаруживают легкую потерю слуха к высоким частотам с началом во взрослом периоде. DFN6 картируется дистальнее 12-Mb области, ограничиваемой DXS7108 на дистальной стороне и DXS7105 на проксимальной стороне. Клиническое наблюдение семьи с обширной родословной позволило уменьшить область сцепления до критического интервала в 8.4 Mb между DXS8022 и DXS7105 (Ignacio del Castillo, pers. comm.). Этот интервал сцепления не перекрывается с DFN4. Маловероятно, что DFN6 вызывается мутациями в гене TBLX1, который картируется дистальнее DFN6 интервала сцепления. Более того, потеря слуха, которая может быть вызвана мутациями TBL1X , имеет позднее начало с третьей декады (81, 82), тогда как DFN6-сцепленная потеря слуха начинается раньше в первой декаде (79, 80).

Y-связанные гены и локусы вызывающие синдромальную потерю слуха.

Локус DFNY1

Wang et al. (83) сообщили об распространяющейся на 7 поколений китайской родословной с нарушением слуха только у лиц мужского пола. Потеря слуха от умеренной до тяжелой, сенсоневральная, постлингвальная и прогрессирующая. Возраст начала варьирует от 7 до 27 лет, в среднем 12 лет. Теряется слух ко всем частотам даже в умеренных случаях.  Некоторые пациенты страдают также от звона в ушах, но отсутствует отчетливая вестибулярная дисфункция. Удивительно, что признак передается по наследству только через затронутых мужчин и паттерн наследования в этой семье четко Y-сцеплен. Картировано уже более 300 болезней на X хромосоме, но лишь немного патологических генов идентифицировано на Y хромосоме. Исключениями являются семейство генов DAZ, участвующее в азооспермии/бесплодии мужчин, ген SRY, участвующий в аномальном тестикулярном развитии (гонадный дисгенез), и неизвестный ген, вызвавший пигментный ретинит в одной семье (84).

Y хромосома состоит из псевдоаутосомных регионов на обоих концах и  мужской специфичный регион (MSY) в середине. MSY представляет 95% от общей длины Y хромосомы и содержит гетерохроматиновые последовательности и разные эухроматиновые последовательности с 78 белок кодирующими генами, кодирующими 27 самостоятельных белков. Wang et al. (83) предполагают, что PCDH11Y, кодирует протокадгерин, является геном кандидатом, вызывающим DFNY1 потерю слуха, так как два других члена семейства кадгеринов, протокадгерин 15 и кадгерин 23, также участвуют в потере слуха. Мутационный анализ PCDH11Y, однако оказался негативным (Wang et al., submitted). Также TBL1Y, кодирующий transducin beta-like 1Y,является геном кандидатом, так как его функциональный гомолог на Х хромосоме, TBL1X, может участвовать в синдромальной и несиндромальной потере слуха (82).


Обследование больных с х-сцепленными потерями слуха

Когда пациенты представлены Х-сцепленной потерей слуха, то важно исключить синдромальную потерю слуха. Синдром Алпорта и болезнь Фабрри могут быть исключены с помощью анализа мочи на гематурию. Офтальмологические исследования должны быть проведены и если обнаруживаются признаки пигментозного ретинита, то должна быть исключена мутация в гене RPRG. Тщательные неврологические исследования также у взрослых должны быть проведены, чтобы исключить синдром Мора-Транебьерга . Неврологические исследования подтверждают болезнь Charcot-Marie-Tooth или несиндромальную слуховую нейропатию с помощью электромиографии. Если отсутствуют ассоциированные признаки, то скорее всего можно думать о несиндромальном Х-сцепленном нарушении слуха. Так как приблизительно 50% от всех семей с Х-сцепленной несиндромальной потерей слуха имеют фиксацию стремени/синдром перилимфатического гушера-глухоты, то компьютерная томография височной кости должна быть проведена: аномалии внутреннего слухового прохода, овального отверстия, подножной пластинки стремени или улитки, указывают на DFN3, а мутационный анализ POU3F4 должен включать анализ последовательностей и поиск делеций.


Заключение

Более чем 100 локусов кодирующих 40 ядерных генов были выявлены как связанные с несиндромальной потерей слуха. Хотя многие Х-хромосомные нарушения проявляются потерей слуха, лишь небольшое количество локусов связанных с полом и только один ген (POU3F4) связаны с несиндромальной потерей слуха. Это объясняет что только 1–5% генетической глухоты связано с  X-хромосомой.  Дополнительно был выявлен  Y связанный локус, представляющий только один патологический локус Y хромосомы помимо субфертильности.