Рецессивная, несиндромальная сенсоневральная глухота.

Non-syndromic, autosomal-recessive deafness
M. B. Petersena and P. J. Willems
Clinical Genetics, Volume 69, Number 5, May 2006, pp. 371-392(22)

Приблизительно 1 из 1000 детей имеет тяжелую или полную потерю слуха при рождении или в раннем детстве, что определяется как прелингвальная глухота (1). Более 50% прелингвальной глухоты в развитых странах связано с моногенными дефектами (2).Относительная пропорция генетических случаев увеличивается со временем улучшения условий здоровья общества, что ведет к снижению превалирования потери слуха от негенетических причин, таких как инфекция (2). Генетическая глухота подразделяется на синдромальные формы, в которых потеря слуха ассоциирует с др. разнообразными аномалиями. Синдромальные формы составляют 30% прелингвальной генетической глухоты и включают несколько сотен синдромов глухоты (3), с генетическими основами, обнаруженными примерно у 30 из них (4, 5).


При несиндромальной генетической глухоте с прелингвальным началом, доминирует аутосомно-рецессивное наследование (80%), над аутосомно-доминантными (20%), X-сцепленными (1%) и митохондриальными (менее 1%) формами (1). При постлингвальной, несиндромальной глухоте аутосомно-рецессивное наследование очень редко. Аутосомно-рецессивные формы обычно более тяжелые, чем другие и почти все ведут к дефектам улитки (сенсоневральная глухота). Несиндромальная глухота генетически чрезвычайно гетерогенна, т.к. картировано 85 локусов и идентифицировано 39 ядерных генов (December 2005), включая 23 DFNB генов (Van Camp G, Smith RJH. Hereditary Hearing Loss. http://www.dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh). За последнее время опубликовано несколько обзоров (4-14), но новые гены обнаруживаются со 'скоростью звука', мы представим обновленный список локусов и генов и рассмотрим вклад в глухоту в разных популяциях. Недавно мы представили обзор по аутосомно-доминантной глухоте (15) поэтому сфокусируемся тут на аутосомно-рецессивной глухоте.
Всего 23 разных гена было идентифицировано и они описаны кратко ниже.

cochlea reccive genes

Разрез типичного базального завитка улитки млекопитающих. Диаметр наружной волосковой клетки примерно 7µm. Пустые пространства в основаниях наружных волосковых клеток заняты эфферентными окончаниями, которые не видны на рис. 1 - базилярная мембрана, 2 - клетки Генсена, 3 - наружные фалангеальные клетки Дейтерса, 4 - нервные окончания, 5 - наружные волосковые клетки, 6 - наружные спиральные волокна, 7 - наружные поддерживающие клетки, 8 - внутренний туннель, 9 - внутренние поддерживающие клетки, 10 - внутренние фалангиальные клетки, 11 - пограничные клетки, 12 - покровная мембрана, 13 - клетка спирального ганглия типа I, 14 - клетка спирального ганглия типа II, 15 - костная спиральная ламина, 16 - спиральный кровеносный сосуд, 17 - веретенообразные клетки, 18 - аксоны клетки спирального ганглия (волокна слухового нерва), 19 - радиальные волокна.


GJB2 (connexin 26) - DFNB1

Наиболее важный локус для несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты (DFNB1) первоначально был найден на хромосоме 13q11 путем анализа сцепления в двух крупных близкородственных тунисских семьях с прелингвальной, выраженной глухотой (16). Последующие исследования сцеплений в Новозеландско-австралийских (17) и итальяно-испанских семьях с глухотой (18) показали. что этот локус является главным вкладчиком в прелинвальную глухоту. Мутации в гене GJB2, кодирующем белок щелевых соединений connexin 26, который был картирован в 13q11-q12 (19), затем были идентифицированы в трех родственных семьях в Пакистане с выраженной глухотой, генетически сцепленной с 13q11 (20). Ген GJB2 был первым DFNB геном идентифицированным в 1997.

Ген GJB2 обладает единственным кодирующим экзоном, а белок принадлежит к большому семейству коннексинов, имеющих 4 трансмембранных домена, которые участвуют в межклеточных коммуникациях посредством щелевых соединений (21). 6 субъединиц коннексина вместе формируют гексамер (коннексон) в плазматической мембране и каждый коннексон ассоциирует с др. коннексоном на соседней клетке, чтобы сформировать межклеточный канал; а множественные каналы, в свою очередь, образуют кластеры в специализированной области мембраны, чтобы сформировать щелевые соединения. Коннексоны могут быть гомомерными (состоящими из идентичных коннексиновых субъединиц) или гетеромерными ( состоящими из более чем одного вида конексинов) (21). Коннексины важны для обмена ионов калия в эндолимфе улитки посредством сети щелевых соединений, которые идут от эпителиальных поддерживающих клеток к фиброцитам  спиральной связки и к эпителиальным маргинальным клеткам сосудистой полоски (22, 23). Гомеостаз ионов является важным для нормального слуха, а мутации в некоторых генах, кодирующих коннексины, или ионные каналы, ведут к наследственной глухоте (22-24).
Мутации в гене GJB2 являются основной причиной прелингвальной несиндромной рецессивной глухоты, т.к. они ответственны за более чем 50% таких случаев во многих популяциях (24-30). Одна специфическая мутация 35delG объясняет большинство GJB2 мутаций, выявляемых в популяциях белых и представляет собой одну из наиболее частых мутаций, вызывающих болезнь (26, 31). Мутация 35delG представляет собой делецию гуанина (Г) в последовательности из 6 Г в положении 30-35, что ведет к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп кодона в нуклеотиде 38 (25, 26). Частота носительства 35delG мутации составляет 3.5-4.0% по данным Итальянских и Греческих популяций, это приводит к тому, что гомозиготность по этой мутации д. составлять 1 на 2500 новорожденных в этих популяциях (31, 32). Частота носителей мутации 35delG в южной Европе и регионе Средиземноморья выше, чем частота носительства главной ΔF508 мутации в гене CFTR, вызывающей кистозный фиброз (33). Градиент с юга на север по частоте носительства мутации 35delGописан среди Европейских стран со средней частотой носительства 2.8% в южной Европе до 1.3% в центральной и северной Европе (34). Первоначально было предположено, что высокое превалирование этой мутации обусловлено мутационной горячей точкой, но гаплотип, принимающий участие в очень небольшом хромосомном интервале у пациентов, гомозиготных по мутации 35delG указывает на то, что мутация происходит от общего родоначального основателя примерно 500 поколений и 10,000 лет тому назад (35). Вклад гена GJB2 и мутации 35delG в перлингвальную глухоту в разных исследованиях, базирующихся на изучении популяций представлен в Table 3. Относительный вклад гена GJB2 варьирует от 0 до 40% в изученных популяциях, демонстрируя генетическую гетерогенность, но некоторые исследования, базирующиеся на небольших количествах пациентов, а также на использовании др. критериев и методов скрининга мутаций, дают различающиеся данные.
Высокие частоты мутаций GJB2 иных, чем 35delG описаны в др. этнических группах, включая 167delT мутацию у евреев ашкенази (36), 235delC у японцев (37) и R143W у африканцев (38), подтверждая эффект основателя (36, 39).В целом около 90 различных мутаций GJB2 было описано в связи с рецессивной несиндромальной потерей слуха (Ballana E et al. Connexins and Deafness. http://www.crg.es/deafness). Установлены генотип-фенотипические корреляции, которые демонстрируют, что пациенты с укорачивающими мутациями имеют значительно более тяжелые нарушения слуха, чем миссенс компаундные гетерозиготы и что пациенты с двумя миссенс-мутациями имеют менее выраженную потерю слуха (40, 41).

В то время как ген GJB2 является главным геном, ответственным за несиндромальную рецессивную глухоту во многих популяциях, имеются некоторые противоречия относительно роли GJB2 в доминантной глухоте (DFNA3) (42). Некоторые гетерозиготные GJB2 мутации, локализующиеся в определенном домене белка (первый внеклеточный домен), как установлено, сегрегируют с аутосомно-доминантной потерей слуха в небольшом количестве семей с разными фенотипами, представляющими прелингвальную глухоту с началом в поздном детской возрасте, от слабой до выраженной прогрессирующую потерю слуха (14, 43-45).
Мутации в гене GJB2 ответственны также за синдромальные формы потери слуха, включая аутосомно-доминантную мутилирующая кератома с нейросенсорной глухотой (синдром Фовинкеля), др. формы аутосомно-доминантной ладонно-подошвенный кератоз с глухотой и синдром  эктодермальной дисплазии - кератит-ихтиоз-глухота (46-50). Большинство из этих GJB2 мутаций располагаются в первом внеклеточном домене (14). GJB2 является, следовательно, примером коннексин гена (подобно GJB3 и GJB6), ассоциированного с несиндромальной глухотой.


GJB6 (connexin 30) - DFNB1

Изучение 422 неродственных субъектов из Испании и Кубы с прелингвальной, несиндромной глухотой выявило биаллельные GJB2 мутации у 129 пациентов (30.6%), тогда как 44 пациента (10.4%) имели мутацию только в одном GJB2 аллеле (51). У 22 из 44 субъектов, выявлена компаундная гетерозиготность по GJB2 мутации и по 342-kb делеции, укорачивающей ген GJB6 (51). Делеция, затрагивающая ген GJB6 является теломерной по сравнению с GJB2, она идентифицирована также у пациентов из семей евреев ашкенази и французов, которые были гетерозиготны по GJB2 мутации в транс положении по отношению к делеции GJB6 (52, 53). Исследования в 9 странах (54) показали, что делеция присутствует с высокими частотами в Испании, Франции, Израиле и Великобритании (5.9-9.7% от всех DFNB1 аллелей). Анализ гаплотипов показал, четкий эффект основателя для этой мутации у евреев ашкенази и некоторых странах западной Европы (54). Делеция пока не обнаружена в Турции, Италии и Австрии (54-56).


Ген GJB6, кодирующий коннексин 30, расположен рядом с геном коннексин 26, a делеция распространяется от 5' прайм конца гена GJB6 в направлении гена GJB2. Следовательно, возможно, что делеция GJB6 делетирует также контрольные регионы гена GJB2. Значительно больше глухих индивидов гетерозиготны по одной GJB2 мутации, чем слышащих индивидов, что указывает на существование одной или более неизвестных GJB2 мутаций в некодирующей области GJB2, возможно с вовлечением в делецию некоторой контрольной области. Альтернативно, двугенное наследование также возможно, т.к. оба гена экспрессируются в одних и тех же структурах внутреннего уха и обладают 77% идентичностью аминокислотных последовательностей (57, 58). Более того, гомозиготные GJB6-дефицитные мыши лишены эндокохлеарного потенциала и обнаруживают дегенерацию кохлеарного сенсорного эпителия за счет клеточного апоптоза (59). Двугенное наследование описано для некоторых др. рецессивных нарушений, таких как пигментозный ретинит и синдром Bardet-Biedl (60, 61) и оно было предположено в качестве механизма для немногих др. семей с глухотой, исходя из анализа сцепления (62, 63). Вторая в 232-kb делеция в локусе DFNB1 была описана недавно (64). Делеция была также обнаружена в транс положении с патогенными мутациями GJB2 у затронутых субъектов и возникала за счет неравной гомологичной рекомбинации (64).


Только одна доминантная GJB6 мутация ассоциирована с несиндромальной глухотой у небольшого количества пациентов (64). Как и в случае некоторых др. коннексинов, ограниченное количество GJB6 миссенс мутаций вызывает врожденные аутосомно-доминантные нарушения кожи,  гидротическая эктодермальная дисплазия(синдром Клоустона), который иногда ассоциирует с потерей слуха (66).


MYO7A (myosin VIIA) - DFNB2

Локус DFNB2 картирован с помощью геномных исследований в 11q13.5 в очень близко родственной семье из Туниса с сегрегирующей несиндромальной, полной глухотой (67). Ген USH1B ответственен за аутосомно-рецессивную форму синдрома Ушера типа 1 был выявлен в той же самой области хромосомы, а ответственным геном оказался MYO7A, кодирующий миозин VIIA (68). Аутосомно-рецессиваня глухота shaker-1 у мышей (обнаруживающих гиперактивность, мотание головой и кружение, обусловленные вестибулярной дисфункцией вместе с дисфункцией и прогрессивной дегенерацией Кортиева органа) также, как было установлено, обусловлена мутациями в гене myosin VII (69). Наконец. в 1997, MYO7A мутации были выявлены в 2-х из 8 Китайских ядерных семей с несиндромальной, врожденной, полной потерей слуха и вестибулярной дисфункцией (70), и в исходной DFNB2 единокровной семье из Туниса (67, 71). Ген MYO7A является вторым DFNB геном, ассоциированным с рецессивной несиндромальной глухотой.


Миозины являются семейством базирующихся на актине молекулярных моторов, которые используют энергию от гидролиза АТФ, чтобы генерировать механическую силу. Неконвенционные миозины обладают функциями, которые не очень хорошо понятны, но как полагают, регулируют внутриклеточный мембранный транспорт. Они являются базирующимися на актине моторными молекулами, которые превращают химическую энергию в силу, позволяющую им перемещаться вдоль актиновых филамент (72, 73). Все миозины обладают общей структурной организацией, представленной законсервированным NH2-терминальным моторным доменом, сопровождаемым варьирующим количеством мотивов связывания легкой цепи (IQ) и очень отличающимся хвостом. Ген MYO7A является типичным нестандартным миозином, состоящим из 48 кодирующих экзонов (72). Его экспрессия обнаруживается в нескольких тканях мышей и человека, включая сетчатку и улитку (68, 72). Во внутреннем ухе эмбрионов мышей только кохлеарные и вестибулярные сенсорные волосковые клетки экспрессируют ген myosin VIIA, указывая тем самым, что вестибулярная дисфункция и глухота могут быть результатом дефектного морфогенеза стереоцилий волосковых клеток, высоко специфические механические свойства которых являются критическими для процесса механотрансдукции (72). Более 50 самостоятельных MYO7A мутаций было описано для USH1B, 4 разные мутации были найдены при DFNB2 и две при доминантной глухоте (DFNA11) (74-76). Мутации были разбросаны по всему гену MYO7A (77).


MYO15 (myosin XV) - DFNB3

В этническом изоляте на Бали, 2% жителей имеют полную, врожденную, несиндромальную, сенсоневральную глухоту, наследуемую по аутосомно-рецессивному способу (78). С помощью картирования гомозиготности в этой семье ген DFNB3 был картирован в хромосоме 17p (79), это было подтверждено в индийской семье (80). На базе законсервированной хромосомной синтении аутосомно-рецессивная глухота у мышей shaker-2 была предположена гомологичной DFNB3 (80). Мыши shaker-2 имели мутацию в гене Myo15, в гене нестандартного миозина (81). Ген MYO15 человека был идентифицирован и картирован в DFNB3 критической области, а анализ последовательностей MYO15 выявил мутации в трех родственных семьях (82). Из общего количества более 100 состоящих в кровном родстве семей сегрегация рецессивной потери слуха из Пакистана и Индии 7 семей обнаруживали сцепление с DFNB3 (83). Секвенирование гена MYO15 выявили 3 новых гомозиготных мутации, наследуемые в трех пакистанских семьях, подтвердившие, что мутации MYO15 ответственны за по крайней мере 5% рецессивной, полной потери слуха в этой популяции (83).


Полной длины миозин XV человека кодируется 66 экзонами (84), a исследования экспрессии продемонстрировали, что MYO15 экспрессируется в ряде тканей помимо внутреннего уха (82). У мышей shaker-2 выявлено присутствие очень коротких стереоцилий и длинные аномальные актин-содержащие структуры, которые проецируются от основания слуховой волосковой клетки, это указывает на то, что миозин XV необходим для организации актина в волосковых клетках (81, 85).


SLC26A4 (pendrin) - DFNB4

Геномные исследования в семье друзов из Израиля с прелингвальной, тяжелой глухотой найдено сцепление с областью в 5-cM на хромосоме 7q31 человека в интервале, содержащем ген, мутантный при Пендред синдроме (SLC26A4) (86). Затронутые члены этой семьи, как позднее было установлено, имеют зоб и Пендред синдром и, следовательно, эта семья не представляет DFNB (87). Крупная единокровная семья из Индии с врожденной, полной несиндромальной глухотой обнаруживала сцепление с той же самой областью (DFNB4) (87, 88). Затронутые индивиды были гомозиготными по миссенсе мутации, затрагивающей законсервированный остаток в SLC26A4, представляя др. пример, когда аллельные варианты ассоциируют как синдромальной, так и несиндромальной формами глухоты (87). SLC26A4 мутации были выявлены в высокой пропорции индивидов с сенсоневральной потерей слуха и аномалиями височной кости от расширенного водопровода преддверия до дисплазии Мондини (89-92). В большой серии прелингвально глухих пробандов (n = 374) и в семьях с кровным сродством (n = 318) из западной и южной Азии, SLC26A4 мутации были обнаружены приблизительно в 5% случаев, что указывает на превалирование SLC26A4-ассоциированной глухоты в этих популяциях (93).


SLC26A4 кодирует трансмембранный белок пендрин, который функционирует как транспортер хлорид-ионов и йодид-ионов и экспрессируется в щитовидной железе, внутреннем ухе и почках (94). Функциональные исследования показали, что мутации, ассоциированные с Пендред синдромом, характеризуются полной потерей транспорта хлорид-ионов и йодид-ионов, тогда как мутантные аллели у пациентов с DFNB4 способны транспортировать и хлорид-ионы и йодид-ионоы, хотя и на значительно более низком уровне, чем пендрин дикого типа (90). Чтобы объяснить ассоциированные аномалии височной кости, было предположено, что SLC26A4 контролирует гомеостаз жидкости в мембранозном лабиринте, что в свою очередь влияет на развитие костного лабиринта (91).


Расширенный водопровд преддеверия (EVA) является частым симптомом у пациентов с Пендред синдромом (и при некоторых синдромах, таких как синдром BOR), но он может также присутствовать и как изолированная находка вместе с нейросенсорной потерей слуха. В большинстве случаев, были идентифицированы одна или две мутации SLC26A4 (95, 96).


TMIE (transmembrane inner ear expressed gene) - DFNB6

Гомозиготность была продемонстрирована в кровнородственной ядерной семье из южной Индии с прелингвальной глухотой, определяемой локусом  FNB6 (97). 4 дополнительные небольшие семьи (одна индийская и три пакистантские) также обнаружили сцепление с DFNB6 (98). На базе законсервированной синтении между дистальной частью мышиной хромосомы 9 и хромосомы человека 3p, было предположено, что линия глухих мышей spinner может служить мышиной моделью потери слуха DFNB6 у людей (97). Мутации в новом гене Tmie, как было установлено, ответственны за потерю слуха и вестибулярную дисфункцию у мышей spinner (99), а затем и гомозиготные мутации в ортологе человека TMIE были выявлены у 5 DFNB6 семей (98).


Предполагаемый белок TMIE не обладает существенным сходством с каким-либо известным белком, а его экспресия продемонстрирована во многих тканях человека (98). Ультраструктура улитки у spinner мышей обнаруживает нерегулярные пучки стереоцилий на апикальных поверхностях как внутренних, так и наружных волосковых клеток, это подтверждает участие Tmie в созревании волосковых клеток, но точная клеточная локализация и функция белка ещё не изучены (99).


TMC1 (transmembrane cochlear-expressed gene 1) - DFNB7

Локус для прелингвальной, тяжелой, вплоть до полной потери, слуха картирован в хромосоме 9q13-q21 в двух кровно-родственных семьях из Индии, определен как DFNB7 локус (100). Приблизительно 230 кровно-родственных индийских и пакистанских семей, передающих по наследству рецессивную, тяжелую до полной, прелингвальную глухоту, были скринированы на сцепление с DFNB7 регионом с подтверждением в 10 семьях (101). Новый ген, названный TMC1, идентифицирован в критическом интервале и 7 разных мутаций TMC1 было идентифицировано в 11 рецессивных семьях (в одной из двух оригинальных индийских семей DFNB7 и в 10 индо-пакистанских семьях) (101). Мутации включали нонсенс, миссенсе мутации, геномные делеции мутации сдвига рамки и мутации сплайс-сайтов, все в гомозиготном состоянии. Мутации TMC1 кажутся довольно распространенной причиной рецессивной глухоты в Индии и Пакистане, но найдены также в семьях из Турции (102). Гетерозиготные миссенс мутации в TMC1 были описаны также в большой северо-американской семье с наследуемой аутосомно-доминантной, постлингвальной, быстро прогрессирующей потерей слуха (DFNA36) (101).


Делеция в 1.6-kb, соотвветсвующая экзону 14 гена Tmc1 была выявлена при рецессивной глухоте у мутантных мышей (101, 103).


Ген TMC1, как было установлено, принадлежит семейству трансмембранных канальных (TMC) генов с 8 паралогами (TMC1-TMC8), которые предположительно кодируют белки с 6-10 трансмембранными доменами и новым законсервированной в 120-аминокислот последовательностью, названной TMC доменом (104). Гены TMC6 и TMC8 идентичны генам EVER1 и EVER2, мутантным при epidermodysplasia verruciformis, редком рецессивном генодерматозе, характеризующимся чувствитеьрностью к кожной инфекции  вируса папилломы  и ассоциированным немеланомным раком кожи (104, 105). Анализ экспрессии TMC1 выявил транскрипты в улитке плодов человека и у мышей во во внутренних и наружных волосковых клетках, а также в нейросенсорном эпителии преддверия (101).


TMPRSS3 (transmembrane serine protease) - DFNB8/DFNB10

Крупная кровно родственная пакистанская семья обнаруживает потерю слуха с началом в детстве и быстрым прогрессированием до полной глухоты к 4-5 годам, которая оказалась сцеплена с хромосомой 21q22.3, и определена как локус DFNB8 (106, 107). Независимый геномный поиск в крупной палестинской семье с тяжелой, прелингвальной глухотой также выявил сцепление с теломерной областью хромосомы 21 (DFNB10) (108, 109). Прямое секвенирование TMPRSS3 гена (transmembrane protease, serine 3), нового гена внутри критической области (110), выявило гомозиготную мутацию сплайс-сайта, приводящей к сдвигу рамки считывания в пакистанской DFNB8 семье (111). Палестинская DFNB10 семья, как было установлено, имеет сложную перестройку с делецией 8 bp и инсерцией 18 полных β-satellite повторяющихся мономеров в экзоне 11 гена TMPRSS3. Анализ сцепления в 159 кровно-родственных пакистанских семьях, передающих по наследству полную врожденную глухоту, выявил 5 семей с потенциальным сцеплением с DFNB8/DFNB10 локусом (112). Гомозиготные TMPRSS3 мутации были выявлены в 4 из этих семей (112). Секвенирование TMPRSS3 у 64 глухих северо-американских пациентов (как из семейных, так и спорадических случаев) не выявило каких-либо мутаций (112). Две гомозиготные миссенс мутации в домене сериновых протеаз были выявлены в двух из 39 изученных кровно-родственных семей из Туниса с тяжелой до полной глухоты (113). Крупное исследование 448 неродственных белых пациентов с тяжелой полной глухотой в детстве из Греции, Испании, Италии и Австрии идентифицировали только 4 мутации, указывающие на то, что мутации TMPRSS3 не являются частой причиной прелингвальной глухоты в популяциях белых(114).
Ген TMPRSS3 имеет 13 экзонов, кодирующих домены трансмембранного рецептора липопротеинов низкой плоности A (LDLRA), цистеиновый фагоцитарный рецептор (SRCR) и сериновых протеаз, сходные с другими протеазами (111). Мышиный ортолог TMPRSS3 экспрессируется в спиральном ганглии, в поддерживающих клетках Кортиева органа и в сосудистой полоски, преимущественно в мембранах эндоплазматического ретикулюма (115). Эпителиальный натриевый канал EnaC, который участвует в регуляции концентрации натрия в эндолимфе, обнаруживает сходную с Tmprss3 экспрессию во внутреннем ухе крыс. Поэтому было предположено, что EnaC является субстратом для TMPRSS3 (115). Исследования функциональной экспрессии в ооцитах Xenopus laevis (Гладкая шпорцевая лягушка) продемонстрировали, что TMPRSS3 существенно активирует ENaC, в то время как TMPRSS3 миссенс мутации вызывают DFNB8/DFNB10 глухоту из-за неспособности активировать ENaC в этой модели (115).


OTOF (otoferlin) - DFNB9

Ген, ответственный за прелингвальную, полную, сенсоневральную глухоту был картирован в результате поиска по всему геному в хромосоме 2p23-p22 (DFNB9 локус) в сунитской кровно-родственной семье, живущей изолированно в селении Ливана (116). Кровно-родственные семьи из восточной Турции (117) и три (из 30) ливанские семьи (118) также обнаруживали локус DFNB9. Гомозиготная мутация по новому гену (OTOF), кодирующему отоферлин (отоферлин), выявлена в 4-х ливанских семьях (118). Скрининг мутаций в кровно-родственной семье из Индии с тяжелой до полной, прелингвальной, сенсоневральной потерей слуха выявил гомозиготную мутацию сплайс-сайта (119). Другие OTOF мутации были описаны в одиночных семьях, включая мутацию сплайс-сайта в кровно-родственной семье друзов из Галилеи (120), нонсенс мутацию в кровно-родственной семье из Объединенных Арабских Эмиратов (121), две миссенс мутации в кровно-родственной турецкой семье, ранее картировано по DFNB9 локусу (117, 122) и мутацию преждевременного стоп кодона в экзоне 22 (Q829X мутация) в Испанской семье (123). 11 случаев (10 в Испании и 1 на Кубе) из 269 неродственных случаев рецессивной потери слуха (негативных в отношении мутации GJB2) также имели Q829X мутацию (123). Анализ гаплотипов строго подтвердил происхождение из общего родоначальника для мутации Q829X, которая, по-видимому, ответственна за примерно 3% от всех случаев рецессивной, прелингвальной глухоты в Испанских популяциях (123).
OTOF мутации были также описаны при несиндромальной, рецессивной слуховой нейропатии, которая характеризуется от умеренной до полной, сенсоневральной потери слуха с нормальной отоакустической эмисии (ОАЭ), указывающей на сохранность функции наружных волосковых клеток и отсутствие какой-либо другой обнаруживаемой периферической нейропатии и с отсутствием пользы от слухового аппарата (124, 125). В крупном исследовании Испанских пациентов с OTOF-ассоциированной глухотой, 11 из 21 субъектов, несущих две мутации в гене OTOF, имели сохранной ОАЭ, по крайней мере, в одном ухе (126). Следовательно, генетический диагноз пациентов с полным нарушением слуха, но с сохранением ОАЭ, должен склоняться к гену OTOF. Более того, эти находки важны для программ скрининга новорожденных в отношении нарушения слуха с использованием ОАЭ в качестве первого теста детекции (126).


Ген OTOF человека, как было установлено, состоит из 48 кодирующих экзонов, дающих белок отоферлин в 1997 аминокислот  альтернативно сплайсируемыми транскриптами, дающими несколько длинных изофром (с 6 C2 доменами) и короткие изоформы (с 3 C2 доменами) (119). Анализ отоферлин выявил трансмембранный домен на С-конце с остальной чатью белка, предположительно располагающейся в цитоплазме и тремя Ca2+-связывающими C2 доменами (118). Предполагается, что Ca2+ запускает слияние мембран синаптических пузырьков (118). Обнаружена гомология с фактором сперматогенеза Caenorhabditis elegans fer-1 (127), с дисферлин человека (кодируемого DYSF), скелетно-мышечным геном, мутантным при миопатии Миоши и при дистрофии Лейдена типа 2B (128, 129), и с миоферлин человека (кодируемого MYOF) (130). Строгая экспрессия в тканях мышей наблюдалась в улитке, преддверии и головном мозге (118). In situ гибридизация во внутреннем ухе мышей выявила преимущественную экспрессию во внутренних волосковых клетках улитки и вестибулярном нейроэпителии.


CDH23 (otocadherin) - DFNB12

Анализ сцепления в кровно-родственной сунитской семье, проживающей в деревне в Сирии, выявил локус DFNB12 для прелингвальной, полной сенсоневральной тугоухости на хромосоме 10q21-q22 (131) в интервале, перекрывающемся с синдромом Ушера тип 1D (USH1D) (132). 13 кровно-родственных семей (из Пакистана, Индии и Турции) передают по наследству аутосомно-рецессивную, полную, врожденную глухоту (n = 7) или фенотипы USH1 (n = 6), демонстрируя сцепление с 10q21-q22 (133). Секвенирование всех 18 генов кандидатов продемонстрировало мутации в новом кадхерин-подобном гене CDH23 в 9 из 13 семей (5 DFNB12 семей и 4 USH1D семей) (133). 2 мутации были также идентифицированы в крупной, кубинской USH1 семье (134), мутации CDH23 объясняют примерно 10% пациентов в исследовании 52 случаев USH1 (135). В крупном исследовани, включающем 69 семей с синдромом Usher типа 1D и 38 семей с рецессивной, несидромальной глухотой из разных стран, всего было идентифицировано 36 разных мутаций CDH23 в 45 семьях (136). 9 из 38 семей с рецессивной, несиндромальной глухотой, извлеченных из исходной популяции с 157 пациентами несиндромальной глухотой имели мутацию CDH23, указывая тем самым, что до 5% несиндромальной глухоты вызывается мутациями в гене CDH23 (136). Четкая генотип-фенотип корреляция установлена в этом исследовании: все  Ушер пациенты за исключением 3-х, представленных как атипические фенотипы синдрома Ушера, обнаруживают одну или две укорачивающие мутации, в то время как все DFNB12 пациенты обнаруживают две миссенс мутации(136). DFNB12 фенотип демонстрирует значительную внутри- и межсемейную вариацию с потерей слуха, варьирующей от умеренной до полной глухоты и возрастом установки диагноза между 3 месяцами и 6 годами (136). Не отмечено нарушений полей зрения, офтальмологические проверки продемонстрировали безсимптомные подобные пигментному ретиниту проявления (субнормальный ЭРГ, субнормальные показатели глазного дна) (136).


Мутации потери функции у мышей в ортологе Cdh23 вызывают дезорганизацию стереоцилий во внутренних и наружных волосковых клетках у мышей waltzer, это указывает на то, что отокадгерин является критическим компонентом для собственно формирования пучков волосков.


Ген CDH23 является очень крупным геном, состоящим из, по крайней мере, 70 экзонов, кодирующих 3353 аминокислот. Нозерн-блот анализ CDH23 выявил 9.5-kb транскрипт, экспрессирующийся прежде всего в сетчатке, экспрессия в улитке была также продемонстрирована, но с помощью секвенирования PCR продуктов из кДНК библиотеки улитки человека (133). Ген CDH23 принадлежит к сверхсемейству кадгерин белков межклеточной адгезии, которые обычно имеют крупные внеклеточные домены (характеризующиеся кадгерин повторами, которые, как было показано, обеспечивают межклеточную адгезию), пронизывающую мембрану область и цитоплазматические домены, высоко дивергентные среди членов семейства (137). Данные на мышах выявили участие кадгерина 23, гармонина (смотри DFNB18) и миозина VIIa (see DFNB2) в одной функциональной сети, существенной для гарантии слипчивости стереоцилий из пучков волосков (138, 139). CDH23, как было показано, является частью верхушечных связей, участвующих в поперечном связывании стереоцилий (140, 141).


STRC (стереоциллин) - DFNB16

Анализ сцепления 29 пакистанских и 12 семей с Ближнего Востока показал, что 3 кровно-родственных семьи обнаруживают сцепление с хромосомой 15q15-q21, обозначенной как DFNB16 локус для несиндромной, аутосомно-рецессивной глухоты (142). Позднее то же самое сцепление выявлено в большой кровно-родственной испанской семье (143). С использованием кДНК библиотеки внутреннего уха мышей, был выделен новый ген STRC, экспрессирующийся почти исключительно во внутреннем ухе и совпадающий с некоторыми геномными клонами из DFNB16 хромосомной области человека (144). Скрининг мутаций в уже описанных семьях (142, 143) выявил две мутации сдвига рамки считывания и крупную делецию в двух из семей (144). Переоценка области гомозиготности в двух других семьях с DFNB16 подтвердила, что DFNB16 локус может содержать второй ген глухоты (144).


Ген STRC содержит 29 кодирующих экзонов и, как было установлено, является тандемно удвоенным со стоп кодоном в 20 экзоне в копии B copy, которая может быть псевдогеном (144). Предполагаемый белок стереоциллин не обнаруживает существенной гомологии с др. известными белками (144). Иммунофлюоресцентные исследования показали, что во внутреннем ухе мышей стереоциллин экспрессируется только в сенсорных волосковых клетках с интенсивным окрашиванием пучков волосков, составляющих стереоцилии (144).


USH1C (harmonin) - DFNB18

Прелингвальная, полная, несиндромальная, нейросенсорная глухота наследующаяся в крупной, кровно-родственной индийской семье, была картирована с помощью поиска по всему геному в хромосоме 11p15.1-p14 (DFNB18) (145), соответствует области синдрома Ушера типа 1C (USH1C) (146). Мутация сплайс-сайта в интроне 12 гена USH1C обнаружена в гомозиготном состоянии в индийской семье (147). Дополнительные мутации были идентифицированы позднее в других семьях (148-150). Гармонин очень редко дает несиндромальную глухоту, т.к. скрининг мутаций в 32 китайских семьях с несиндромной, прелингвальной глухотой (150) и в 16 парах сибсов белых из Великобритании (151) выявило только 1 мутацию.


Ген USH1C содержит 28 экзонов (147) и кодирует PDZ домен-содержащий белок гармонин (от греческого слова harmonia, означающего ‘сборка в правильном порядке'). Иммуногистофлюоресценция выявляет гармонин в сенсорной области внутреннего уха, особенно в цитоплазме и стереоцилиях волосковых клеток (147). Идентифицировано 8 разных транскриптов во внутреннем ухе мышей (147). Гармонин, как было установлено, соединяется с отокадгерин (смотри DFNB12) и взаимодействует с миозин VIIA (смотри DFNB2), указывая на функциональную единицу, лежащую в основе образования связанного пучка волосковых клеток (138, 139).
Мутации в мышином гене ортологе Ush1c вызывают врожденную глухоту и тяжелые нарушения баланса (deaf circler) (152). Патология внутреннего уха мутантных deaf circler мышей указыает на прогрессирующую потерю волосковых клеток и вторичную дегенерацию клеток спирального ганглия (152). Дегенерации волосковых клеток предшествует дезорганизация стереоцилий, видимая в ЭМ (152).


TECTA (α-tectorin) - DFNB21

Аназиз сцепления в кровно-родсвенной ливанской семье с прелингвальной, от тяжелой до полной потери слуха выявил новый локус для рецессивной глухоты DFNB21 (153) в области хромосомы 11q23-q25, соотв. гену TECTA , ответственному за DFNA8/DFNA12 глухоту (154-156). В семье с DFNB21 выявлена мутация сплайс-сайта в интроне 9 TECTA (153). Гомозиготные мутации сдвига рамки считывания в гене TECTA были нацелены в двух кровно-родственных семьях из Ирана и Пакистана (157). Мыши, гомозиготные по делеции в α-tectorin, имеют покровные мембраны, которые отслоены от кохлеарного эпителия и лишены всего неколлагенового матрикса (158). Доминантные TECTA миссенс мутации описаны в DFNA8/DFNA12 семьях Австрии, Бельгии, Франции и Швеции (156, 159, 160). Эти миссенс мутации, по-видимому, имеют доминантно-негативный эффект, который нарушает структуру текториальной мембраны.

TECTA кодирует α-tectorin, один из основных не-коллагеновых компонентов внеклеточного матрикса текториальной мембраны, которая контактирует с пучками стереоцилий сенсорных волосковых клеток (158).


OTOA (otoancorin) - DFNB22

Мышиный ген otoancorin выделен из кДНК библиотеки из сенсорного эпителия вестибулярного аппарата мышей , он предположительно кодирует закрепленный в мембране белок со специфической для внутреннего уха экспрессией (161). Не выявлено гомологии с доменами известных белков и установлена слабая гомология последовательностей с предшественником фактора активации мегакариоцитов (MPF)/мезотелин, это указывает на то, что отоанкорин может действовать как адгезивная молекула (161, 162). Отоанкорин во внутреннем ухе мышей специфически локализуется на апикальной поверхности клеток, с помощью которой они контактируют с лежащим поверх бесклеточным гелем (161). Otoancorin, как полагают, обеспечивает прикрепление текториальной мембраны в улитке и мембраны отоконий преддверия. Соответсвующий ген человека, OTOA, состоит из 28 экзонов и картируется в хромосоме 16p12.2 (161). Одна кровно-родственная палестинская семья с умеренной до тяжёлой, прелингвальной, нейросенсорной рецессивной глухотой из коллекции в 200 глухих семей, обнаружила наследование, связанное с интервалом 16p13.1-q11.2 (DFNB22), хромосомной областью, содержащей OTOA (161).

Мутация сплайс-сайта в соединении экзон 12/интрон 12 ко-сегрегировала с нарушением слуха в этой семье (161). Не обнаружено других OTOA мутаций у 150 пробандов из семей с не-синдромальной, рецессивной глухотой (в основном белых и происходящих из Китая) и не найдено других семей с глухотой, сцепленных с локусом DFNB22 в дополнительной коллекции из 150 крупных семей (из Израиля и Испании) (161). Это указывает на то, что мутации OTOA не являются частой причиной глухоты.


PCDH15 (протокадгериин 15) - DFNB23

Ген PCDH15, кодирующий протокадгерин 15, ранее был признан ответственным за синдром Ушера типа 1F (163, 164), в то время как рецессивные мутации Pcdh15 вызывают глухоту у мышей ames waltzer (aw)(165). Ген PCDH15 является. следовательно, прекрасным кандидатом для не-синдромальной наследственной глухоты. Полсе скрининга 400 семей с аутосомно-рецессивной, прелингвальной потерей слуха, две семьи оказались сцепленными с PCDH15 регионом (DFNB23), анализ последовательностей продемонстрировал гомозиготность по PCDH15 миссенс мутациям в двух семьях (166). Иммунореактивность протокадгерин 15 была выявлена у мышей в фоторецепторах сетчатки, Кортиевом органе и вестибулярных волосковых клетках. Иммунореактивность обнаруживалась вдоль длины стереоцилий, в кутикулярной пластинке и диффузно распределена в цитоплазме внутренних и наружных волосковых клеток (166). Ames waltzer (av) мыши обнаруживают дезорганизованные пучки стереоцилий и дегенерацию нейроэпителия внутреннего уха (165).


CLDN14 (claudin 14) - DFNB29

Локус DFNB29 был картирован на хромосоме 21q22.1 путем анализа сцепления в двух кровных кровно-родственных пакистанских семьях с прелингвальной, полной глухотой (167). Критический интервал содержит ген CLDN14, который является прекрасным кандидатом. Анализ последовательностей CLDN14 выявил гомозиготную делецию одиночного нуклеотида в трансмембранном домене 2 в двух DFNB29 семьях (167). Среди 100 пакистанских семей с рецессивной глухотой только эти две семьи обнаруживали сцепление с CLDN14 (167). CLDN14 мутаций не было выявлено при изучении 60 турецких семей с аутосомно-рецессивной, не-синдромальной потерей слуха (56). Cldn14 нокаутные мыши, полученные за счет целенаправленной делеции в Cldn14, обнаруживали нормальный эндокохлеарный потенциал, но глухота была обусловлена быстрой дегенерацией наружных волосковых клеток улитки, что сопровождалось более медленной дегенерацией внутренних волосковых клеток (168). Клаудин представляют собой мультигенное семейство интегральных белков мембран, идентифицированных как как крупные адгезивные молекулы, действующие в межклеточных плотных соединениях (169).

Иммунофлюоресцентные исследования у мышей на постнатальный день 4 продемонстрировали экспрессию клаудин 14 в области внутренних и наружных волосковых клеток Кортиева органа и в сенсорном эпителии вестибулярных органов (167). Между  четвертым и восьмым постнатальным днем экспрессия клаудин 14 снижается в волосковых клетках и появляется в поддерживающих клетках Кортиева органа, паттерн экспрессии совпадающий с развитием эндокохлеарного потенциала (167). Было предположено, что отсутствие клаудин 14 в плотных соединениях в Кортиевом органе ведет к изменению ионной проницаемости околоклеточного барьера ретикулярной ламины и что продолжительное воздействие на базо-латеральные мембраны наружных волосковых клеток высоких концентраций калия может быть причиной клеточной гибели волосковых клеток (168).


MYO3A (myosin IIIA) - DFNB30

Геномный поиск в трех поколениях израильской семьи с прогрессирующей потерей слуха предположил сцепление с хромосомой 10p, определяющей локус DFNB30 (170). Потеря слуха начинается во второй декаде жизни, сначала затрагиваются высокие частоты и к 50 годам наступает тяжелая потеря высоких и средних частот и умеренная потеря низких частот. MYO3A картирован в DFNB30 области и является прекрасным геном кандидатом (171), т.к. 4 других миозина уже ассоциировали с потерей слуха (170). 3 разных мутации потери функции MYO3A , как было установлено ко-сегрегируют с потерей слуха в Израильской семье, 7 членов которой оказались гомозиготными и 11 компаундными гетерозиготами по парам мутантных аллелей. Не описано других семей с мутациями MYO3A.
Миозин IIIA является актин-зависимым моторным белком, относящимся к классу III нестрандартных миозинов с 36% идентичностью с NINAC, мутации в котором вызывают дегенерацию сетчатки (171). Исходя из консервации доменов между NINAC и MYO3A, актин-связывающая функция, скорее всего, законсервирована, но лиганд из миозин IIIA хвостового домена предстоит идентифицировать (170). Т.к. моторный домен MYO3A пептида больше всего напоминает таковой миозин VIIA человека, то возможно, что MYO3A участвует в процессе механотрансдукции, но точная функция его в ушах млекопитающий пока неизвестна. Миозин IIIA экспрессируется в сетчатке человека (171), а экспрессия у мышей обнаруживается в улитке, где она ограничивается нейросенсорным эпителием, особенно внутренними и наружными волосковыми клетками (170).


WHRN (whirlin) - DFNB31

Картирование гомозиготности в кровно-родственной палестинской семье из Иордана выявило локус (DFNB31) для , полной потери слуха в хромосоме 9q32-q34 (172). Мышиная область, синтеничная DFNB31 интервалу на хромосоме 4, содержит локус для рецессивной глухоты у мутантов whirler (wi), который в гомозиготном состоянии у взрослых вызывает shaker-waltzer синдром: глухота и круговращение с потряхиваниями головы (172-175). Анализ последовательностей нового гена (Whrn кодирует вирлин) в этом регионе идентифицировал делецию в 592 bp у wi мышей (173), и гомозиготную нонсенс мутацию в исходной DFNB31 семье (172). Скрининг 150 пробандов из семей с рецессивной глухотой (в основном Европейского и Китайского происхождения) по мутациям в WHRN не выявил каких-либо аномалий (173), в то время как анализ сцепления в 63 туниских семьях идентифицировал сцепление с DFNB31 только в одной семье (176), указывая тем самым, что WHRN мутации не вносят существенного вклада в рецессивную глухоту.


Ген человека представлен 12 экзонами с тремя PDZ доменами и одним доменом, богатым пролином, ближайшим к нему родственным белком является гармонин (смотри DFNB18), который также содержит три PDZ домена (173).
Иммунофлюоресцентные исследования у мышей выявили экспрессию вирлина, перекрывающуюся с окрашиванием актина в стереоцилиях на растущих концах актиновых филамент (173). Эти находки подтверждают, что вирлин действует, контролируя полимеризацию актина и рост мембран стереоцилий (173, 177). Удлинение стереоцилий, как было установлено, является дефектным у wi гомозигот с дегенерацией в конечном счете как внутренних. так и наружных волосковых клеток (178).


ESPN (espin) - DFNB36

Локус DFNB36 был картирован при поиске по всему геному в двух кровно-родственных пакистанских семьях, наследующих прелингвальную, полную потерю слуха и вестибулярную арефлексию (179). Интервал сцепления на хромосоме 1p36.3 содержит ESPN (эспин), ген, как известно, вызывающий глухоту и вестибулярную дисфункцию у мышей jerker (180). Две гомозиготные ESPN мутации сдвига рамки считывания выявлены в двух пакистанских семьях (179).


Ген ESPN человека состоит из 13 экзонов и. по-видимому, кодирует белок в 854 аминокислоты с 8 анкерин повторами, двумя областями, богатыми пролином, актин-связывающим WH2 доменом и суперскрученными доменом, важным для связывания актина в пучки (179). Espins являются белками, связывающими актин в пучки. В улитке и преддверии врнутреннего уха мышей эспин локализуется в основном в стереоцилиях (180). Espin отсутствует в стереоцилиях мышей jerker, приводя в конечном итоге к полной потере всех сенсорных волосковых клеток (180).


MYO6 (myosin VI) - DFNB37

Сканирование генома крупной кровно-родственной пакистанской семьи с полной, сенсоневральной, прелингвальной потерей слуха выявило ко-сегрегацию с 6q13 и обозначило DFNB37 локус (181). Помимо глухоты имеется вестибулярная дисфункция и умеренный лицевой дисморфизм в этой семье. Две пакистанские семьи с несиндромальной глухотой позднее также оказались сцепленными с локусом DFNB37 (181). Область сцепления включает ген MYO6, кодирующий миозин VI. MYO6, как известно ответственен за аутосомно-доминантную форму постлингвальной прогрессирующей глухоты в одной итальянской родословной (DFNA22) (182), тогда как мышиный Myo6 ответственен за глухоту и вестибулярную дисфункцию у Snell's waltzer (sv) мышей (183). Скрининг мутаций по гену MYO6 выявил гомозиготные мутации в трех пакистанских семьях (181). Миссенс мутация в высоко законсервированном моторном домене MYO6 оказалась ассоциированной с аутосомно-доминантной нейросенсорной потерей слуха ко-сегрегирующей с гипертрофической кардиомиопатией и удлинением QT интервала в одной родословной (184). Кардиальные симптомы были слабые или отсутствовали у большинства членов затронутых семей и могут быть пропущены в др. родословных с MYO6 глухотой (184).
Ген MYO6 относится к нестандартным миозинам, экспрессирующимся на высоком уровне в основании стереоцилий в наружных и внутренних волосковых клетках (185). У Snell's waltzer мышей видны гигантские стереоцилии с дегенерацией волосковых клеток (183).


COL11A2 (collagen 11α2) - DFNB53

Сканирование по всему геному в кровно-родственной семье из Ирана выявило новый локус на 6p21.3 (DFNB53) (186). Клинические находки соответствовали несиндромальной, прелингвальной, полной потере слуха. Интервал сцепления содержит ген COL11A2, ассоциированный с DFNA13 доминантной, не-синдромальной глухотой в американских и датских семьях (187). Скрининг мутаций по гену COL11A2 в итальянской семье выявил миссенс мутацию в экзоне 21 в гомозиготном состоянии у затронутых индивидов (186).
Описано несколько др. мутаций COL11A2, включая рецессивные мутации при отоспондиломегаэпифизарной дисплазии (OSMED) (188) и доминантные мутации при синдроме Стикера (189), все являются синдромными типами потери слуха. Генотип-фенотипические сравнения указывают на то, что тип и расположение мутации является критическим детерминантом в предопределении фенотипа COL11A2-ассоциированных болезней (186).


GJB3 (connexin 31)

Ген GJB3, кодирующий белок щелевых соединений connexin 31, был клонирован и картирован на хромосоме 1p35-p33 и, как полагают, является хорошим кандидатом для наследственного нарушения слуха (190). Сегодня ни один из известных DFNB локусов не был картирован в хромосомной области 1p35-p33. Скрининг мутаций в 25 китайских семьях с рецессивной глухотой выявил две небольшие семьи с ранним началом потери слуха с компаундной гетерозиготносттью по тем же самым двум GJB3 мутациям (191). Некоторые GJB3 мутации с неизвестным значением были также описаны: гетерозиготная мутация GJB3 была идентифицирована в небольшой семье с двумя затронутыми детьми среди 60 турецких семей с аутосомно-рецессивной, несиндромальной потерей слуха, но мутация унаследована от отца, который не имел тугоухости (56). Скрининг мутаций среди 63 индивидов с несиндромальной тугоухостью выявил гетерозиготную R32W мутацию у двух пациентов с поздним началом потери слуха (192), но эта мутация присутствовала и в контрольной популяции (193). GJB3 мутации оказались также ассоциированными с аутосомно-доминантной высокочастотной потерей слуха (DFNA2) в двух небольших китайских семьях (190). Разные GJB3 мутации были также ответственны за аутосомно-доминатаные вариабельные эритрокератодермии (EKV) (194), в то время как рецессивная EKV в небольшой еврейской семье была обусловлена гомозиготной GJB3 миссенс мутацией (195). Наконец, 3-bp GJB3 делеция была обнаружена в испанской семье, наследующей аутосомно-доминантную, умеренную потерю слуха с периферической нейропатией (196).
Предполагаемый GJB3 белок коннексин 31 обладает 4 гидрофобными трансмембранный домен-подобными мотивами, структурой, сходной с той, что имеется у других коннексинов и обладает гомологией в 76% с GJB2 человека (21, 190). У взрослых крыс экспрессия GJB3 выявляется в коре, спинном мозге и внутреннем ухе(190).


GJA1 (connexin 43)

Мутации в гене GJA1, кодирующем белок щелевых соединений коннексин 43, в 6q21-q23.2 (197, 198) вызывают синдром  окулодентодигитальной дисплазии (199), синдактилию тип 3 и возможно гетеротаксии (200). В связи с вовлечением других коннексинов в глухоту, GJA1 также рассматривается как кандидат для несиндромальной глухоты (201). Скрининг мутаций по гену GJA1 у 26 глухих пробандов африканцев американского происхождения с рецессивной или спорадической, прелингвальной, полной глухотой выявил гомозиготные миссенс мутации у 4-х пациентов (201). Однако, эти мутации в действительности затрагивают псевдоген коннексин 43 на хромосоме 5, необходимы дополнительные данные, чтобы определить роль GJA1 в глухоте.


SLC26A5 (prestin)

Престин принадлежит к переносчикам растворов (SLC), семейству генов 26, которые кодируют белки, связанные с транспортерами анионов. Идентифицировано уже 9 генов SLC26A у человека, а мутации в SLC26A2, SLC26A3 и SLC26A4 генах ответственны за три самостоятельные рецессивные нарушения:дистрофическая дисплазия, врожденная хлоридорея исиндром Пендереда/DFNB4, соотв. (202, 203). Это делает престин холрошим геном кандидатом для генетической глухоты. Скрининг мутаций у 220 белых пробандов с тугоухостью выявлена гомозиготная мутация сплайс сайта у двух глухих индивидов с тяжелой или полной, прелингвальной глухотой (204). 7 из 220 (3.2%) глухих пробанда были найдены гетерозиготными по той же самой мутации (204). Потеря слуха у этих гетерозиготных индивидов варьирует от умеренной до полной и с возрастом начала от рождения до 35 лет (204). Та же самая мутация найдена у одного гетерозиготного индивида среди 150 белых контрольной группы с нормальным слухом, но этот индивид не был протестирован аудиологически и мог иметь умеренную потерю слуха (204). Эти находки указывают на то, что эта мутация не полностью пенетрантна в гетерозиготном состоянии (204). Скрининг пациентов из семей DFNB14 и DFNB17 из Ливана и Индии, соответственно, позволил картировать 7q31 вблизи гена SLC26A5 тогда как у 150 глухих пробандов из другого этнического фона не выявлено ни одной SLC26A5 мутации (204). Исследование на мышах с гомозиготной нокаутной по престин мутацией выявило прогрессивную потерю наружных и внутренних волосковых клеток со снижением порога слышимости до 40-60 dB, в то время как гетерозиготные нокауты обнаруживали потерю слуха (205).
Ген SLC26A5 человека на хромосоме 7q22.1 имеет 21 экзон, кодирующие белок престин с сильно гидрофобной сердцевиной из 12 трансмембранных доменов с N- и C-окончаниями. локализованными в цитоплазме (204). Он специфически и на высоком уровне экспрессируется в наружных волосковых клетках, выстилающих латеральную стенку в виде тесно упакованных групп (204, 206). Он является главным белком наружных волосковых клеток улитки и предположительно участвует в амплификации вибраций в улитке, которая передается с помощью внутренних волосковых клеток (207).


ATP2B2 модифицирующий ген

Потеря слуха, обусловленная мутациями в CDH23 или MYO6 может быть модифицирована с помощью гетерозиготности по гипофункциональному варианту в гене ATP2B2, кодирующем мембраноплазматический кальциевый насос PMCA2 (208), отражая взаимодействие между этими генами.


Заключение

Первое успешное исследование аутосомнорециссивной несиндромальной глухоты опубликовано в 1994 году, а первые аутосомнорециссивные гены глухоты (GJB2 and MYO7A) были обнаружены в 1997. Все из 23 разных DFNB генов были описаны к декабрю 2005). Некоторые из генов вовлечены как в рециссивные так ив доминантные несиндромальные случаи глухоты (GJB2, GJB3, GJB6, MYO6, MYO7A, TMC1, TECTA и COL11A2) или же  как в несиндромальные так и в синдромальные случаи глухоты (GJB2, GJB3, GJB6, MYO7A, SLC26A4, CDH23, USH1C, PCDH15, COL11A2 и MYO6). 
Фенотип несиндромальной, рецессивной потери слуха обычно представлен выраженной к глубокой степенью, прелингвальной, непрогрессирующей глухотой и в сравнении с доминантным наследованием, котрое обычно проявляется постлингвальной прогрессирующей потерей слуха средней-тяжелой степени.  Практически все гены как рецессивных так и доминантных форм приводят сенсневральгной потере слуха. Большинство генов рецессивной глухоты были выявлены в инбридных множественных семьях или этнических изолятах. Лишь некоторые из генов включабщие OTOA, PCDH15, GJB3, GJA1 и SLC26A5 были обнаружены связанными с рециссвной глухотой в процессе фунционального поиска генных кандидатов.
Более 23 разных DFNB белков были связаны с появлением глухоты, включая белки цитоскелета ьакие как миозин, структурные белки такие как тектоин, белки ионного транспорта включая несколько белов щелевых соединений и ионных каналов, а также несколько белков с неизвестной функцией.

Две важных сети – сеть генов регулирующих калиевый гомеостаз и сеть генов формирующих стереоцилли. Калиевый гомеостаз очень важен для улитки, участвуя в реполяризации и и восстановлении потенциала волосковых клеток. Начальная деполяризация вызванна внутренним током ионов калия из эндолимфы в места выхода стереоциллей. Волосковые клетки реполяризуются когда ионы калия покидают эти клетки через калиевые каналы возможно сформированные KCNQ4 геном и открывающиеся в клетки Дейтерса. Затем калий проникает через щелевые соединения сформированные коннексинами в сосудистую полоску. Эти ионы калия секретируются обратно в эндолимфу через калиевые каналы сформированные KCNQ1 и KCNE1 генами, таким образом восстанавливая систему механоэлектрической передачи. Также, ген пендриина SLC26A4, различные гены коннексинов, щелевых соединений (GJB2, GJB3, and GJB6), и гны белков плотных контактов CLDN14 вовлечены в ионный гомеостаз улитки и проявляются при глухоте.
Вторая сеть часто участвующая при глухоте распологается в стерециллях и состоит из  генов миозина VIIA, миозина XV, вирлина, гармонина, кадгерина 23, и протокадгерина 15 (209, 210). Эти белки распологаются в стереоциллях и/или в местах соединений стерециллей, являющимеся механоэлектрическими передатчиками, трансформирующими  звуковые колебания в электрические сигналы. Дигенное наследование с гетерозиготными мутациями в двух генах - кадгерина 23 и протокадгерина 15 недавно было показано как причины рецесивной глухоты у мышей и людей (211).
Большинство этих генов было найдено только в одной или в нескольких близкородственных глухих семьях, и следовательно их вклад в глухоту среди населения, может быть ограничен или в настоящее время неизвестен (212). Только гены GJB2, GJB6, MYO15, SLC26A4, TMC1, OTOF, CDH23, и STRC были выявлены в большом количестве семей. Большинство из генов генов глухоты имеют крупные размеры с множественными экзонами и без мутационных горячих точек. Только ген GJB2 мал и имеет только один кодирующий экзон с преобладающей мутацией 35delG у европеоидов.
В связи с таким генетическим разнообразием, изначальной природы  большинства мутаций, крупный размер большинства генов глухоты, возможности молекулярной диагностики ограничена в сравнении с мутационным анализом гена GJB2. Однако, следует как можно скорее разработать массив, который обнаруживает большинство мутаций описанных выше.