Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26

На сегодняшний день мутации в гене GJB2, кодирующем белок коннексин 26 (Сх26), во всем мире признаны главной причиной врожденной и доречевой несиндромальной тугоухости. Патология коннексинов нарушает рециркуляцию ионов К+ в органе Корти — главное условие механо-электрической трансдукции. Предполагают причастность мутаций в гене Сх26 к нарушению межклеточного обмена другими специфическими молекулами. Показано, что все клетки улитки, за исключением волосковых клеток, соединены между собой посредством щелевых контактов. Последние представляют собой высокоспециализированные структуры, состоящие из каналов для прямого межклеточного обмена ионами и молекулами небольшого размера вплоть до 1 кДа. Структурной единицей таких каналов и является белок коннексин. Основными функциями коннексиновых каналов считают обмен метаболитами и сигнальными молекулами, быстрое распространение электрического сигнала и синхронизация активности в возбудимых тканях. Коннексиновые каналы обладают строгой селективностью к молекулам с определенным зарядом и размером. Мутации в гене Сх26 могут индуцировать специфические, непоправимые нарушения в процесс передачи межклеточных сигналов и энергии, что приводит к дегенерации клеток и нарушению слуха 1—3. Роль таких контактов особенно важна в синаптической передаче.

Изучение клинических проявлений при нарушениях слуха, обусловленных мутациями в гене Сх26, являлось целью многих исследований с момента открытия патогенетической роли гена в 1997 г. На сегодня основными клиническими критериями изменений в Сх26 считаются нарушения слуха с рождения или в доречевой период (от рождения до 3 лет), рецессивный тип наследования и преобладание выраженной потери слуха вплоть до глухоты 4, 5. В целом клиническая картина может иметь широкий спектр — от глухоты и тяжелой нейросенсорной тугоухости (НСТ) до нарушений слуха более легкой степени. Важно понимать, что наличие в генотипе двух патогенных мутаций гена Сх26 является свидетельством имеющегося нарушения слуха, даже если первичные слуховые тесты говорят обратное. Ребенку с измененным генотипом необходимо обследование сурдолога и наблюдение.

Любой генотип, и измененный и нормальный, находится под прессом экзогенных воздействий. Считается, что существуют модифицирующие факторы, способные влиять на степень тяжести тугоухости при измененном генотипе. Предполагается, что одни могут изменять влияние генотипа, приводя к нарушениям слуха легкой степени в тех случаях, где обычно должно быть тяжелое поражение. Другие факторы ухудшают слух по сравнению с первоначальными данными. Этот вопрос волнует многих исследователей и находится в стадии изучения 6.

Результаты клинико-генетических работ отмечают четкую связь между определенным генотипом и фенотипом, т.е. клиническими проявлениями (тяжестью тугоухости и возрастом начала). Показано, что фенотип зависит от характера изменений на уровне генов 7, 8.

Существуют инактивирующие мутации (стоп-кодоны и сдвиги рамок считывания), которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводят к дегенерации и полностью нарушают функцию органа. Обозначение «T» соответствует первой букве от слова «truncated» — усеченный. К ним относятся мутации 35delG, 310del14, 167delT, 235delC и др. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций, соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. Так, для гомозигот по мутации 35delG гена Сх26 характерна врожденная тяжелая тугоухость с началом проявлений от момента рождения до первого, реже второго года жизни. Позже трех—четырех лет такие нарушения слуха выявляются очень редко.

Второй вид мутаций — неинактивирующие (миссенс-мутации или точечные замены), приводящие к замене одной аминокислоты в последовательности белка, что отражается на его функции. Обозначение «NT» соответствует первым буквам слова «nontruncated» — не усеченный. При наличии таких мутаций структура коннексиновых каналов может быть сформирована правильно, но они оказываются функционально неполноценными или изменяется их проницаемость для обычных субстратов.

Неинактивирующие мутации приводят к меньшей потере слуха. К ним относятся мутация M34T, V37I, L90P и др. Сочетание в генотипе двух разных мутаций, инактивирующей и неинактивирующей, также может характеризоваться меньшей тяжестью тугоухости. Как правило, дети успевают приобрести речевые навыки даже без помощи слухового аппарата. Например, показано, что вторая наиболее частая в Японии мутация V37I вызывает незначительную потерю слуха. Возраст проявления нарушений слуха при этом может колебаться от 7 до 49 лет. Так, пациент с генотипом V37I⊘V37I заметил нарушение слуха только в 20 лет. Это значит, что нарушения в гене GJB2 следует искать при менее тяжелых формах тугоухости и поздней манифестации.

В Японии, в отличие от Европейских стран и США, наиболее распространенной мутацией является инактивирующая мутация 235delC 9. По характеру действия она соответствует мутации 35delG. Гомозиготы и компаундные гетерозиготы по данным мутациям в преобладающем большинстве случаев имеют очень тяжелые нарушения слуха, вплоть до глухоты. Таким образом, семьи европейского и азиатского происхождения нуждаются в генетическом скрининге врожденной тугоухости с учетом данных по частоте этих мутаций.

Японские исследователи подтвердили общую гипотезу о корреляции генотипа и фенотипа. Они считают, что существует ряд правил. Лица с определенным генотипом, за редким исключением, склоны иметь похожие аудиограммы. Поэтому генотип является основным фактором в предсказании фенотипа. Тем не менее, фенотипические различия между пациентами с одним генотипом все-таки возможны. Эти различия, по мнению исследователей, могут быть связаны с другими генетическими факторами (изменения в области промотора гена, дополнительные изменения таких генов, как ген Сх30, влияние модифицирующих генов) или с влиянием факторов окружающей среды. Известны также ситуации, когда две разные мутации расположены в одном аллеле гена. При этом, если второй аллель гена не изменен, то тугоухости быть не должно. Обычно две разные патогенные мутации находятся в разных аллелях одного гена, что приводит к нарушению слуха.

Полномасштабное исследование провели несколько центров Европы и США 10. Целью объединения ученых явилось желание наиболее полно оценить взаимосвязь между генотипом и фенотипом у пациентов с двумя мутациями гена Сх26. Авторы работы выполнили перекрестный анализ данных по генотипам и аудиометрическим данным 1531 пациента из 16 стран. Все пациенты страдали несиндромальной НСТ с аутосомно-рецессивным типом наследования разной степени тяжести (от легкой степени до глухоты). Средний возраст участников был 8 лет, 90% лиц находились в возрастном интервале от 0 до 26 лет. Были обнаружены 83 различные мутации гена. Среди них 47 были отнесены к инактивирующим, 36 — к неинактивирующим. Выявлено в целом 153 (!) различных генотипа, среди которых 56 были гомозиготными по инактивирующим мутациям (T⊘T), 30 были гомозиготными по неинактивирующим мутациям (NT⊘NT), и 67 были компаундными (двойными) гетерозиготами по обеим мутациям (T⊘NT). В целом было выявлено 53% гомозигот по мутации 35delG, среди гетерозигот по делеции 8% имели генотип 35delG⊘167delT, 3% — генотип 35delG⊘342del(Cx30), 2% — генотип 35delG⊘310del14, 2% — генотип 35delG⊘269insT, и 2% — генотип V37I⊘V37I. Таким образом, неинактивирующие мутации встречаются реже. Степень НСТ, связанной с двумя инактивирующими мутациями (T⊘T), была значительно более тяжелой, чем при НСТ, связанной с двумя неинактивирующими мутациями (NT⊘NT). Тугоухость у 48 пациентов с различными вариантами генотипов была менее тяжелой, чем среди гомозигот по мутации 35delG. Некоторые частые неинактивирующие мутации, например, M34T, V37I и L90P, оказались связаны с НСТ I—II степени (в среднем 25—40 дБ). Частота гомозигот по инактивирующей делеции 235delC не приведена. Компаудные гетерозиготы с генотипом 235delC⊘V37I имели НСТ II—III степени.

В зарубежной литературе, несмотря на большой объем проведенных исследований, клинических и молекулярно-генетических, отсутствуют данные о прогрессирующем характере течения тугоухости при мутациях гена Сх26. Имеется в виду прогрессирование, обусловленное генетическими, а не экзогенными причинами. Показано, что для тугоухости, связанной с нарушениями в коннексине 26, характерно стабильное течение. За рубежом существуют строгие критерии прогрессирования, есть даже понятие скорости прогрессирования. Отсутствие данных о прогрессировании согласуется с патогенезом нарушений слуха при мутациях в Сх26, основой которого является первичное отсутствие в тканях улитки белка Сх26, необходимого для построения межклеточных каналов, формирующих щелевые контакты. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне при инактивирующих мутациях становится невозможной, а в случае неинактивирующих мутаций нарушенной в разной степени. Только это обстоятельство дает право утверждать, что тугоухость при любых патогенных мутациях в Сх26 носит врожденный характер. Показано, что коннексиновые каналы в норме сформированы уже на 20-й неделе внутриутробного развития плода 1. Если считать, что здоровый ребенок начинает слышать в этот период беременности, еще до рождения, то в случае тяжелой патологии коннексиновых каналов этого не происходит. Если генотип изменен, то доказательства наличия реакции волосковых клеток на внешние стимулы на момент рождения ребенка не являются свидетельством нормальной функции органа Корти.

Как мы уже говорили, патологический генотип не является изолированным и подвержен влиянию среды, поэтому в течение жизни качественные изменения фенотипа (изменение степени тяжести) могут накладываться на те, что связаны с мутациями в гене. Взаимодействие генотипа и среды является темой серьезных исследований, поскольку от этого зависит возможность лечения наследственных нарушений слуха 11.

В связи с вышеизложенным хотелось бы предостеречь специалистов, имеющих дело с «видимым» прогрессирующим течением тугоухости при изменениях в гене Сх26, от преждевременных заключений 12. Ряд авторов утверждают, что для тугоухости, связанной с 35-й делецией, характерен «относительно сохранный слух на момент рождения, в дальнейшем, от 0,5 до 1—3 лет, быстрая прогрессия с минимальной последующей динамикой» 13. Неясно, какие данные послужили основанием для заключения об относительно сохранном слухе у новорожденных, в то время как авторы обследовали только 72 пациента различного возраста, имеющих на момент обследования III—IV степень тугоухости. Результаты проводимого в ряде стран скрининга новорожденных с использованием слуховых и генетических тестов не подтверждают такие заключения 14, 15.

В Австрии в рамках национальной программы скрининга новорожденных было проведено исследование, которое показало важность генетического тестирования на мутации в гене GJB2 в этом контингенте 16. Мутации в GJB2 были обнаружены у 15 из 21 ребенка (71,4%) с несиндромальной тугоухостью, которая была идентифицирована благодаря постнатальной отоакустической эмиссии (OAE) и компьютерной аудиометрии. Для анализа гена GJB2 использован метод прямого секвенирования. Мутация 35delG была найдена в гомозиготном состоянии в 10 (47,6%) случаях. Два ребенка были компаундными гетерозиготами и имели генотипы 35delG⊘del311—324 и 35delG⊘L90P. В единственном случае идентифицирован компаундный генотип L90P⊘R143Q, который расценен как причина тугоухости. Авторы обращают внимание на то, что три случая тугоухости не были выявлены с помощью первоначальной ОАЭ. При этом в двух случаях обнаружены патологические мутации. Дети имели генотипы 35delG⊘35delG и 35delG⊘R184P. Авторы подтвердили высокий уровень 35-й делеции среди австрийского населения и среди новорожденных с нарушением слуха, выявленных в ходе скрининга.

В Российской Федерации изучение распространенности мутации 35delG в гене Сх26 среди детей, страдающих врожденной и ранней детской тугоухостью, проводится с 2001 г. 17—19. Цель данной работы — показать не только характерные клинические признаки нарушений слуха, обусловленных мутацией 35delG в гене Сх26, но другие возможные характеристики.

В результате генетического обследования 406 детей и взрослых с врожденной и доречевой тугоухостью, не связанных родством, мутация 35delG обнаружена у 197 (48,5%) пациентов. Среди них 146 (36%) человек имели две мутации, являясь гомозиготами по делеции, а в 51 (12,5%) случае мутация обнаружена только в одном аллеле. Дополнительный поиск позволил идентифицировать другие мутации гена Сх26 у половины гетерозиготных носителей. Частота мутации 35delG среди всех мутаций Сх26 составила около 87%. Нами проанализированы основные клинические характеристики нарушения слуха в группе гомозиготных и гетерозиготных носителей мутации 35delG. Средний возраст на момент обследования в данной группе составлял 12 лет. Пациенты до 4 лет составили 16%.

Все гомозиготы и гетерозиготы по мутации 35delG имели несиндромальную НСТ. Сочетание нарушения слуха с патологией других органов и систем, рассматриваемое в рамках известных синдромов, в группе с делецией не выявлено. Другая сопутствующая патология отмечена среди 13,7% гомозигот по делеции. В группе с измененным генотипом имели место единичные случаи изолированных врожденных пороков развития лица (расщелина верхней губы и неба), конечностей (расщелина пальцев стопы), ангиопатии сетчатки, кривошеи, пролапса митрального клапана, гиперкератоза кистей и стоп и т.д. В трех случаях выявлены гемангиомы и пигментный невус. Диагноз перинатальной энцефалопатии имел место в 5,6% случаев, включая перинатальную энцефалопатию с синдромом двигательных нарушений (2%) и с вертебробазилярной недостаточностью (1,5%). Эти данные приводятся нами впервые. Мы обнаружили в литературе лишь единичные подобные исследования 20.

Казалось бы, тщательное клиническое обследование пациентов может помешать диагностике наследственной тугоухости, поскольку заставляет думать о других причинах. На самом деле оно позволяет получить полное представление о клинической картине, сопровождающей измененный генотип, и исключить синдромальную патологию (см. таблицу).

Таблица 1. Клиническая картина при мутациях в гене Сх26
Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26

Представленная таблица показывает весь спектр клинических признаков, встречающихся при мутациях в гене Сх26. Важно понимать, что если обнаружена мутация 35delG или другие патогенные мутации, то это и является причиной тугоухости. Наиболее частые черты фенотипа указаны в графе «характерные признаки». Другая патология (недоношенность, гемолитическая болезнь новорожденных, тяжелые инфекции и др.) в данном случае является сопутствующей, от которой не застрахован любой ребенок. Не исключено, что она может модифицировать течение нарушения слуха, но это еще требуется доказать.

В обследованной нами группе все дети с мутацией в 35delG имели двустороннюю НСТ с преобладанием тяжелых нарушений слуха (75,7%). Двусторонняя глухота имела место в 13,2%, НСТ IV степени в 37,6%, НСТ III—IV степени в 24,9%. Тугоухость III степени составила 16,7%. Только у 3% пробандов отмечалась НСТ II—III степени. Тугоухость II степени имели 3,6% пациентов, включая пять пробандов гомозигот по делеции и двоих детей гетерозигот по делеции. Три пробанда с двумя делециями имели обоих родителей с нарушением слуха. Тугоухость легкой степени (I и I—II) среди гомозигот по мутации 35delG не встретилась, а среди гетерозиготных носителей она отмечена в одном (0,5%) случае. Причем, ребенок имел родителей с нарушением слуха. Позднее в этой семье была обнаружена вторая мутация в гене Сх26.

Прогрессирующее течение тугоухости со слов родителей имело место у 15% гомозигот по делеции и у 25% гетерозигот. Отметим, что мы имели дело с пациентами разных возрастов. Первоначально НСТ у ряда пациентов могла быть на уровне II—III степени, тогда как на момент нашего обследования отмечалась III—IV степень. При анализе первичной медицинской документации и данных аудиограмм убедительных доказательств в пользу прогрессирования нарушений слуха нами не выявлено. Только в двух случаях была зафиксирована разница между слуховыми тестами при первичном приеме и последующих осмотрах. В одном случае у ребенка двух лет, гомозиготы по делеции, из семьи с двумя тугоухими родителями, отмечено резкое ухудшение слуха по сравнению с первичным приемом в возрасте одного года. В другом случае имело место медленное прогрессирование на протяжении ряда лет у пробанда гетерозиготы по делеции. Большинство родителей отмечали ухудшение слуха у ребенка после простудных заболеваний, вирусных инфекций, прививок, черепно-мозговых травм.

Необходимо отметить, что изначально мы изучали тяжелые формы нарушений слуха, характерные для врожденной и ранней детской тугоухости, поэтому число детей с легкой степенью тугоухости в целом в обследованной группе не превышало 1%. Учитывая это обстоятельство, мы не можем судить о распространенности измененного генотипа при легких нарушениях слуха. Этот вопрос требует дальнейшего изучения. Тем не менее, результаты нашего исследования показывают, что мутация 35delG встречается при менее тяжелых нарушениях слуха и даже при выраженной асимметрии поражения органа слуха, которая имела место у одного пробанда, гомозиготы по делеции. По данным литературы, сочетание данной делеции с другими изменениями в гене Сх26 или другие мутации могут приводить к легким нарушениям слуха. Поэтому при легких нарушениях следует проводить скрининг всего гена; поиск только одной мутации, исходя из данных многочисленных исследований, не эффективен.

Подтверждением этому служит исследование, проведенное в Австралии к 2006 г., посвященное изучению распространенности, причин и последствий незначительной и умеренной двусторонней НСТ у детей в общей популяции 21. Оно явилось первым систематическим исследованием гена GJB2 в группе детей с небольшим и умеренным двусторонним нарушением слуха, которые были выявлены среди 6240 детей обычной начальной школы. Незначительная и умеренная НСТ обнаружена почти в 1% случаев (55 детей). Анализ мутаций в гене GJB2 был проведен среди выявленных 48 детей с нарушением слуха и у 90 детей с нормальным слухом. Также изучалось наличие крупных делеций в гене GJB6, кодирующем Сх30. Были выявлены четыре ребенка с гомозиготным генотипом по неинактивирующей мутации V37I в гене Сх26. Эти дети имели азиатское происхождение. Кроме того, два здоровых ребенка азиатского происхождения были носителями данной мутации. Авторы предположили, что мутация V37I может быть причиной незначительной потери слуха. Других изменений в коннексине 26 в данной группе детей выявлено не было.

Почти у всех гомозигот по делеции тугоухость имеет врожденный или доречевой характер, поскольку начало нарушений слуха чаще всего отмечают с рождения до двух лет. В нашем исследовании средний возраст начала тугоухости среди гомозигот по делеции составил 14 мес, а среди гетерозигот — 18,4 мес. Для сравнения, в группе пробандов, у которых мутация не была обнаружена, средний возраст начала нарушения слуха составил 24,2 мес. Тугоухость у большинства гомозиготных носителей делеции (47,3%) выявлена до года, при этом преобладали тяжелые нарушения слуха. Среди гетерозиготных носителей до года были обнаружены только 27,4%. НСТ III степени у половины детей была выявлена в возрасте до года, у остальных — к двум, трем и даже к пяти годам. Среди гомозигот по делеции от 2 до 3 лет нарушение слуха было обнаружено только в 9%.

Неотягощенный семейный анамнез имел место у 47% пробандов, имеющих мутацию 35delG. Поэтому отсутствие тугоухих родственников не исключает наследственные причины патологии органа слуха. Отягощенный семейный анамнез отмечен только в 53%. Наличие родственников с нарушением слуха в большинстве случаев позволяет правильно ориентироваться в наследственном характере заболевания.

В отношении анамнеза заболевания показано, что в группе с измененным генотипом только в 24% случаев не было видимых причин для нарушения слуха. Почти 20% гомозигот по мутации 35delG в гене Сх26 имели в анамнезе патологию беременности и родов, включая врожденные инфекции, гемолитическую болезнь новорожденных, родовые травмы, асфиксию, недоношенность и др. Тяжелые инфекции, за исключением менингита, имели место у 2,5%, а заболевания первых лет жизни — в 11,7%. Отдельно нами проанализировано применение ототоксических антибиотиков и других лекарственных средств, поскольку они довольно часто упоминаются при сборе анамнеза заболевания как основная или одна из причин тугоухости. Учитывая, что антибиотики не назначаются без серьезных показаний, мы не рассматривали этот фактор риска отдельно от основной причины его применения. Результаты молекулярно-генетического исследования подтвердили правильность такого подхода. Показано, что за ссылками на кратковременные курсы ототоксических антибиотиков при гриппе и детских инфекциях часто скрываются эффекты патологического генотипа. Согласно полученным данным, почти половина случаев тугоухости⊘глухоты (47,3%), при которых применялись антибиотики и другие средства, на самом деле являются наследственными и связаны с 35-й делецией в гене Сх26.

Тестирование позволяет проводить точную и раннюю диагностику нарушений слуха. Отсутствие коннексиновых каналов в тканях внутреннего уха вследствие инактивирующих мутаций гена приводит к периферическому нарушению слуха, поэтому в большинстве случаев тяжелой НСТ, связанной с изменениями в гене Сх26, показана кохлеарная имплантация. Дети с несиндромальной тугоухостью при мутациях в гене Сх26 отличаются нормальной функцией мозга и прекрасным развитием речи в процессе использования кохлеарного импланта 22. В то время как нарушения слуха, при которых мутации в гене Сх26 не обнаружены, представляют гетерогенные заболевания. Последние могут иначе повлиять на речевое развитие. Таким образом, молекулярный диагноз очень важен для клинической диагностики, выбора метода реабилитации и лечения.

Тяжелая несиндромальная НСТ является прямым показанием для ДНК-диагностики мутаций в гене Сх26. Родителям детей с НСТ средней и легкой степени также оправдано предлагать ДНК-диагностику. При обнаружении мутаций в гене Сх26 всем членам семьи детородного возраста рекомендуется тестирование гена. На учет ставятся лица — носители патологических мутаций. В каждом конкретном случае в ходе обязательного медико-генетического консультирования оговариваются меры профилактики повторных случаев в данной семье и в последующих ее поколениях.

В скором будущем разнообразие геноспецифических тестов, комбинированные панели, способные тестировать множество генов и мутаций одновременно, помогут преодолеть генетическую гетерогенность, наблюдаемую при наследственной тугоухости, не связанной с геном Сх26. Но все это возможно лишь при активном взаимодействии специалистов, решающих вопросы лечения и профилактики врожденной и ранней детской тугоухости. Кроме того, очень важно знать возможности и ограничения применяемых методов обследования.

Литература
  • Kammen-Jolly K., Ichiki H., Scholtz A.W. et al. Hear Res 2001; 160: 15—21.
  • Zhao H.B., Kikuchi T., Ngezahayo A. et al. J Membr Biol 2006; 209; 177—186.
  • Zine A. Mol Neurobiol 2003; 27: 223—238.
  • Cohn E.S., Kelley P.M. Am J Med Genet 1999; 89: 130—136.
  • Smith R.J., Hone S. Pediatr Clin North Am 2003; 50: 315—329.
  • Friedman T., Battey J., Kachar B. et al. Curr Opin Neurobiol 2000; 10: 487—493.
  • Bolz H., Schade G., Ehmer S. et al. Hear Res 2004; 188: 42—46.
  • Cryns K., Orzan Е., Murgia А. et al. J Med Genet 2004; 41: 147—154.
  • Oguchi T., Ohtsuka A., Hashimoto S. et al. J Hum Genet 2005; 50: 76—83.
  • Snoeckx R.L., Huygen P.L., Feldmann D. et al. Am J Hum Genet 2005; 77: 945—957.
  • Tang L.S., Montemayor C., Pereira F.A. IUBMB.Life 2006; 58: 525—530.
  • Журавский С.Г., Тараскина А.Е., Сетхияасиилиани Т.К. и др. Рос оторинолар 2004; 4: 11: 42—44.
  • Журавский С.Г., Лопотко А.И. Рос оторинолар 2006; 3: 22: 8—16.
  • Milunsky J.M., Maher T.A., Yosunskaya E. et al. Genet Test 2000; 4: 4: 345—349.
  • Marlin S., Feldmann D., Blons H. et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 131: 481—487.
  • Ramsebner R., Volker R., Lucas T. et al. Ear Hear 2007; 28: 298—301.
  • Некрасова Н.Ю., Шагина И.А., Петрин А.Н. и др. Мед. генетика 2002; 1: 6: 290—294.
  • Маркова Т.Г., Шагина И.А., Мегрелишвили С.М. и др. Вестн оторинолар 2002; 6: 12—15.
  • Markova T.G., Shagina I.A., Megrelishvilli S.M. et al. Eur J Hum Genet 2002; 10: Supp1: 287.
  • Koehne P.S., Huseman D., Walch E. et al. Pediatr Crit Care Med 2006; 7: 270—272.
  • Dahl H.H., Tobin S.E., Poulakis Z. et al. J Med Genet 2006; 43: 850—855.
  • Wiley S. Int J Pediatr Otorhinolar 2007; 71: 513—514.

Breadcrumbs